Пембролизумаб (MK3475), гемцитабин и одновременная гипофракционированная лучевая терапия мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный мышечно-инвазивный уротелиальный рак мочевого пузыря в течение 60 дней после включения в исследование. Пациенты должны быть готовы предоставить образец TURBT во время скрининга и до включения в исследование, если адекватный образец (блок ткани FFPE или 20 неокрашенных слайдов) от первоначального TURBT, документирующий мышечно-инвазивный уротелиальный рак мочевого пузыря, недоступен.
• Клиническая стадия Т2-Т4а, N0, M0 уротелиальный рак мочевого пузыря.
• Считается, что он не является кандидатом на радикальную цистэктомию при посещении онколога-уролога или отказывается от радикальной цистэктомии.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы.

• Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после регистрации в протоколе.

  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл;
  • Тромбоциты >= 100 000/мкл;
  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл;
  • Креатинин сыворотки <=1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин, рассчитанный по формулам Кокрофа-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа;
  • Общий билирубин в сыворотке <=1,5 x ВГН или прямой билирубин <= ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН;
  • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза <= 1,5 x ULN;
  • Альбумин >= 2,5 мг/дл;
  • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (PT) <= 1,5 x ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное протромбиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов;
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <= 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Ранее получал таргетную низкомолекулярную терапию, лучевую терапию или системную химиотерапию по поводу уротелиального рака мочевого пузыря, включая неоадъювантную химиотерапию. Допускается предварительная внутрипузырная химиотерапия или внутрипузырная иммунотерапия, однако не допускается проведение предшествующей внутрипузырной терапии в течение 4 недель после включения в исследование; адъювантная терапия не допускается.
• Получила ранее лучевую терапию таза.
• Имеет в анамнезе воспалительное заболевание кишечника или склеродермию в анамнезе.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Любая предыдущая история инвазивного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ, локализованного рака предстательной железы без биохимического рецидива после окончательного лечения.
• Имеются в анамнезе воспалительные заболевания кишечника или склеродермия.
• Имеет другое активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История синдрома Гийена-Барре или синдрома Стивенса-Джонсона
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.