Studie enzalutamidu s a bez sorafenibu u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz HCC zkontrolován a potvrzen podle místního standardu péče.
• Pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění
• Měřitelné onemocnění podle definice v RECIST verze 1.1
• Tkáň dostupná pro hodnocení AR pomocí IHC na vzorcích HCC před ošetřením. Pokud tkáň není k dispozici, nebude pro způsobilost nutná biopsie před léčbou
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Child-Pugh kategorie A

• Adekvátní funkce jater definovaná:

  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 x horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/l)
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice)
• V případě aktivní nebo okultní infekce hepatitidou B (HBV) musí být pacienti na antivirové léčbě podle místní standardní péče.
• Pacienti s aktivní hepatitidou C (HCV) nemusí mít antivirovou léčbu.
• Pacienti s anamnézou hypertenze by měli být dobře kontrolováni (TK ≤ 140/90) v režimu antihypertenzní terapie.
• Gastrointestinální poruchy podle názoru ošetřujícího lékaře, které by zhoršovaly vstřebávání.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí v průběhu studie souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce.
• Pacienti s anamnézou transplantace jater mohou být způsobilí pro kohorty s rozšířením dávky (části 2A a 2B) této studie za předpokladu, že jsou splněna všechna kritéria způsobilosti a za předpokladu, že subjekt neměl žádné epizody akutní rejekce nebo závažné oportunní infekce do 3 měsíců od zařazení. .
• Subjekty ve fertilním věku nesmějí být při screeningu těhotné nebo kojící.

• Účastníci musí být schopni porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsat informovaný souhlas.

  • Některá imunosupresiva, jako je takrolimus a sirolimus, jsou zakázána kvůli riziku lékových interakcí, takže pacienti po transplantaci jater, kteří potřebují tyto léky pro imunosupresi, nejsou způsobilí.
  • Pacienti užívající everolimus v imunosupresivních dávkách jsou vhodní, protože použité dávky everolimu jsou nižší než standardní antineoplastické dávky a tato látka nevykazuje protirakovinnou aktivitu u HCC. Everolimus neinteraguje nepříznivě jako jiná imunosupresiva.

Kritéria vyloučení:

• Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
• U pacientů, kteří budou dostávat enzalutamid v monoterapii, je pro zařazení do studie vyžadováno selhání nebo nesnášenlivost předchozího sorafenibu. U pacientů, kteří budou dostávat kombinovanou léčbu, je předchozí sorafenib vyloučen.
• Pacienti nemuseli dostávat systémovou léčbu cytotoxickou, biologickou kinázou nebo inhibitorem kinázy s malou molekulou alespoň 3 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí regionální terapii, jako je ablace, embolizace nebo radiační terapie, alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají takovou léčbu, by měli mít známky radiologické progrese v tomto místě nebo jiného progredujícího měřitelného onemocnění.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením do studie. Způsobilí jedinci musí být bez léčby kortikosteroidy v době zápisu do studie.
• Záchvaty v anamnéze včetně febrilních záchvatů nebo jakéhokoli stavu, který může k záchvatu predisponovat (např. předchozí mrtvice, mozková arteriovenózní malformace, trauma hlavy se ztrátou vědomí vyžadující hospitalizaci). Také současná nebo předchozí léčba antiepileptiky pro léčbu záchvatů nebo anamnézy ztráty vědomí nebo přechodného ischemického záchvatu během 12 měsíců od zařazení.

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Infarkt myokardu během šesti měsíců před screeningem;
  • nekontrolovaná angina pectoris během tří měsíců před screeningem;
  • Městnavé srdeční selhání NYHA třídy 3 nebo 4 nebo subjekty s anamnézou městnavého srdce
  • selhání NYHA třídy 3 nebo 4 v minulosti, pokud nebyl proveden screeningový echokardiogram nebo sken MUGA
  • provedené během 3 měsíců vede k ejekční frakci levé komory, která je ≥ 45 %;
  • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes);
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru;
• Antikoagulace warfarinem
• Neschopnost polykat tablety

• Subjekty s anamnézou jiné primární rakoviny, s výjimkou:

  • kurativní resekce nemelanomové rakoviny kůže;
  • kurativní léčba karcinomu děložního čípku in situ;
  • jiný primární solidní nádor, u kterého není přítomno žádné známé aktivní onemocnění, podle názoru zkoušejícího neovlivní výsledek pacienta při současném HCC.
• Pacienti, kteří užívají silné inhibitory CYP2C8, silné nebo středně silné induktory CY3A4 a CYP2C8, by měli tyto léky vysadit 2 týdny před zahájením léčby