Studie van enzalutamide met en zonder sorafenib bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewijs van HCC beoordeeld en bevestigd volgens de lokale zorgstandaard.
• Gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1
• Weefsel beschikbaar voor de evaluatie van AR door IHC op voorbehandelings-HCC-monsters. Als er geen weefsel beschikbaar is, is een voorbehandelingsbiopsie niet nodig om in aanmerking te komen
• Leeftijd ≥ 18 jaar oud
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2
• Kind-Pugh categorie A

• Adequate leverfunctie gedefinieerd door:

  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5,0 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN

• Adequate hematologische functie gedefinieerd door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

• Adequate nierfunctie gedefinieerd door:

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• Patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de lokale zorgstandaard bij actieve of occulte hepatitis B (HBV)-infectie.
• Patiënten met actieve hepatitis C (HCV) mogen geen antivirale therapie krijgen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie moeten goed onder controle zijn (BP ≤ 140/90) met een regime van antihypertensiva.
• Maagdarmstelselaandoeningen naar mening van de behandelend arts die de absorptie zouden belemmeren.
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten instemmen met het gebruik van medisch aanvaarde barrièremethoden voor anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) tijdens het onderzoek. Alle proefpersonen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken in de loop van het onderzoek.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van levertransplantatie kunnen in aanmerking komen voor de dosisexpansiecohorten (deel 2A en 2B) van dit onderzoek, mits aan alle geschiktheidscriteria wordt voldaan en de proefpersoon binnen 3 maanden na inschrijving geen episoden van acute afstoting of ernstige opportunistische infectie heeft gehad. .
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn of borstvoeding geven.

• Deelnemers moeten in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

  • Bepaalde immunosuppressiva zoals tacrolimus en sirolimus zijn verboden vanwege het risico op geneesmiddelinteractie, dus levertransplantatiepatiënten die deze medicijnen nodig hebben voor immunosuppressie komen niet in aanmerking.
  • Patiënten die everolimus in immunosuppressieve doseringen krijgen, komen in aanmerking aangezien de gebruikte everolimusdoses lager zijn dan de standaard antineoplastische doseringen en dit middel geen kankerbestrijdende werking bij HCC vertoont. Everolimus heeft geen negatieve wisselwerking zoals andere immunosuppressiva.

Uitsluitingscriteria:

• Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom
• Voor patiënten die monotherapie met enzalutamide zullen krijgen, is falen of intolerantie van eerdere sorafenib vereist voor inschrijving. Voor patiënten die combinatietherapie krijgen, is eerder sorafenib uitgesloten.
• Het is mogelijk dat patiënten geen systemische therapie met cytotoxische, biologische of kleinmoleculaire kinaseremmers hebben gekregen gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten mogen gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen eerdere regionale therapie hebben ondergaan, zoals ablatie, embolisatie of radiotherapie. Patiënten die een dergelijke therapie krijgen, moeten bewijs hebben van radiologische progressie op deze plaats of van een andere voortschrijdende meetbare ziekte.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 3 maanden vóór inschrijving in het onderzoek. In aanmerking komende proefpersonen moeten geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van convulsies, waaronder koortsstuipen of een andere aandoening die vatbaar kan zijn voor convulsies (bijv. eerdere beroerte, arterioveneuze misvorming van de hersenen, hoofdtrauma met bewustzijnsverlies waarvoor ziekenhuisopname vereist is). Ook huidige of eerdere behandeling met anti-epileptica voor de behandeling van toevallen of voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden na inschrijving.

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan de Screening;
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen drie maanden voorafgaand aan de screening;
  • Congestief hartfalen NYHA klasse 3 of 4, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van congestief hart
  • uitval NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, tenzij screeningsecho of MUGA-scan
  • uitgevoerd binnen 3 maanden resulteert in een linkerventrikelejectiefractie van ≥ 45%;
  • Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes);
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker;
• Antistolling met warfarine
• Onvermogen om tabletten door te slikken

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker, met uitzondering van:

  • curatief gereseceerde niet-melanome huidkanker;
  • curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ;
  • andere primaire vaste tumor zonder bekende actieve ziekte die naar de mening van de onderzoeker aanwezig is, heeft geen invloed op het resultaat van de patiënt in de setting van het huidige HCC.
• Patiënten die sterke remmers van CYP2C8, sterke of matige inductoren van CY3A4 en CYP2C8 gebruiken, dienen deze medicatie 2 weken voor aanvang van de behandeling te staken.