Estudio de enzalutamida con y sin sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de HCC revisada y confirmada según el estándar de atención local.
• Enfermedad avanzada irresecable o metastásica
• Enfermedad medible según la definición de RECIST versión 1.1
• Tejido disponible para la evaluación de AR por IHC en muestras de HCC de pretratamiento. Si no hay tejido disponible, no será necesaria una biopsia previa al tratamiento para la elegibilidad.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2
• Child-Pugh categoría A

• Función hepática adecuada definida por:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5,0 x límite superior normal (ULN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

• Función hematológica adecuada definida por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Función renal adecuada definida por:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Los pacientes deben estar en terapia antiviral según el estándar de atención local si hay infección por hepatitis B (VHB) activa u oculta.
• Los pacientes con hepatitis C activa (VHC) pueden no recibir terapia antiviral.
• Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben estar bien controlados (PA ≤ 140/90) con un régimen de terapia antihipertensiva.
• Trastornos gastrointestinales a juicio del médico tratante que perjudicarían la absorción.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar tanto un método de barrera como un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio.
• Los pacientes con antecedentes de trasplante de hígado pueden ser elegibles para las cohortes de expansión de dosis (Partes 2A y 2B) de este estudio siempre que se cumplan todos los criterios de elegibilidad y que el sujeto no haya tenido ningún episodio de rechazo agudo o infección oportunista grave dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción. .
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando en el momento de la selección.

• Los participantes deben ser capaces de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y firmar el consentimiento informado.

  • Ciertos agentes inmunosupresores, como tacrolimus y sirolimus, están prohibidos debido al riesgo de interacción con otros medicamentos, por lo que los pacientes con trasplante de hígado que requieren estos medicamentos para la inmunosupresión no son elegibles.
  • Los pacientes que reciben everolimus en dosis inmunosupresoras son elegibles ya que las dosis de everolimus utilizadas son más bajas que las dosis antineoplásicas estándar y este agente no demuestra actividad anticancerígena en el CHC. Everolimus no interactúa adversamente como otros agentes inmunosupresores.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
• Para los pacientes que recibirán monoterapia con enzalutamida, se requiere el fracaso o la intolerancia de sorafenib previo para la inscripción. Para los pacientes que recibirán terapia combinada, se excluye sorafenib previo.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido terapia sistémica citotóxica, biológica o inhibidora de la cinasa de molécula pequeña durante al menos 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido terapia regional previa, como ablación, embolización o radioterapia durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben dicha terapia deben tener evidencia de progresión radiológica en este sitio u otra enfermedad medible en progresión.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantenga estable durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio. Los sujetos elegibles deben estar sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de convulsiones, incluidas las convulsiones febriles o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular previo, malformación arteriovenosa cerebral, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento que requiera hospitalización). Además, tratamiento actual o anterior con medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de convulsiones o antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la Selección;
  • Angina no controlada dentro de los tres meses anteriores a la Selección;
  • Insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase 3 o 4, o sujetos con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva
  • falla NYHA clase 3 o 4 en el pasado, a menos que se haya realizado un ecocardiograma de detección o una exploración MUGA
  • realizado dentro de los 3 meses da como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo que es ≥ 45%;
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes);
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente;
• Anticoagulación con warfarina
• Incapacidad para tragar tabletas

• Sujetos con antecedentes de otro cáncer primario, a excepción de:

  • cáncer de piel no melanoma resecado curativamente;
  • carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
  • otro tumor sólido primario sin enfermedad activa conocida presente en la opinión del investigador no afectará el resultado del paciente en el contexto del CHC actual.
• Los pacientes que toman inhibidores fuertes de CYP2C8, inductores fuertes o moderados de CY3A4 y CYP2C8 deben suspender estos medicamentos 2 semanas antes del inicio del tratamiento.