Studie av enzalutamid med och utan sorafenib hos patienter med avancerad hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevis på HCC granskat och bekräftat enligt lokal vårdstandard.
• Avancerad inoperabel eller metastaserande sjukdom
• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST version 1.1
• Vävnad tillgänglig för utvärdering av AR av IHC på HCC-prover för förbehandling. Om vävnad inte är tillgänglig kommer en förbehandlingsbiopsi inte att vara nödvändig för kvalificering
• Ålder ≥ 18 år gammal
• ECOG-prestandastatus ≤ 2
• Child-Pugh kategori A

• Adekvat leverfunktion definierad av:

  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5,0 x övre normalgräns (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Adekvat hematologisk funktion definierad av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Trombocyter ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Adekvat njurfunktion definierad av:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min (med Cockcroft-Gault-ekvationen)
• Patienter måste gå på antiviral terapi enligt den lokala standarden för vård om aktiv eller ockult hepatit B (HBV) infektion.
• Patienter med aktiv hepatit C (HCV) får inte vara antiviral behandling.
• Patienter med hypertoni i anamnesen ska vara välkontrollerade (BP ≤ 140/90) med en antihypertensiv behandlingsregim.
• Gastrointestinala störningar enligt den behandlande läkaren som skulle försämra absorptionen.
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång.
• Patienter med levertransplantation i anamnesen kan vara berättigade till dosexpansionskohorterna (del 2A och 2B) i denna studie förutsatt att alla behörighetskriterier är uppfyllda och förutsatt att patienten inte har haft några episoder av akut avstötning eller allvarlig opportunistisk infektion inom 3 månader från inskrivningen .
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida eller ammande vid screening.

• Deltagare måste vara kapabla att förstå och följa protokollkraven och underteckna informerat samtycke.

  • Vissa immunsuppressiva medel som takrolimus och sirolimus är förbjudna på grund av risken för läkemedelsinteraktion, så levertransplanterade patienter som behöver dessa läkemedel för immunsuppression är inte berättigade.
  • Patienter som får everolimus i immunsuppressiva doser är kvalificerade eftersom everolimusdoserna som används är lägre än standarddoser för antineoplastiska och detta medel inte visar anticanceraktivitet i HCC. Everolimus interagerar inte negativt som andra immunsuppressiva medel.

Exklusions kriterier:

• Fibrolamellärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom
• För patienter som kommer att få enzalutamid som monoterapi, krävs svikt eller intolerans av tidigare sorafenib för inskrivning. För patienter som kommer att få kombinationsbehandling är tidigare sorafenib utesluten.
• Patienter kanske inte har fått systemisk behandling med cytotoxiska, biologiska eller småmolekylära kinashämmare under eller minst 3 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienter får inte ha fått tidigare regional terapi såsom ablation, embolisering eller strålbehandling under minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter som får sådan behandling bör ha tecken på röntgenprogression på denna plats eller annan fortskridande mätbar sjukdom.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom såvida de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 3 månader före studieregistrering. Berättigade försökspersoner måste vara utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Historik med krampanfall inklusive feberkramper eller något tillstånd som kan predisponera för krampanfall (t.ex. tidigare stroke, arteriovenös missbildning i hjärnan, huvudtrauma med medvetslöshet som kräver sjukhusvistelse). Även aktuell eller tidigare behandling med antiepileptika för behandling av anfall eller historia av medvetslöshet eller övergående ischemisk attack inom 12 månader efter inskrivningen.

• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

  • Hjärtinfarkt inom sex månader före screening;
  • Okontrollerad angina inom tre månader före screening;
  • Kongestiv hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4, eller försökspersoner med historia av kongestivt hjärta
  • misslyckande NYHA klass 3 eller 4 tidigare, såvida inte ett screeningekokardiogram eller MUGA-skanning
  • utförs inom 3 månader resulterar i en vänsterkammarejektionsfraktion som är ≥ 45 %;
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes);
  • Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats;
• Antikoagulation med warfarin
• Oförmåga att svälja tabletter

• Försökspersoner med historia av annan primär cancer, med undantag av:

  • kurativt resekerad icke-melanom hudcancer;
  • kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ;
  • andra primära solida tumörer utan någon känd aktiv sjukdom närvarande enligt utredaren kommer inte att påverka patientens resultat vid nuvarande HCC.
• Patienter som är på starka hämmare av CYP2C8, starka eller måttliga inducerare av CY3A4 och CYP2C8 bör avbryta dessa läkemedel 2 veckor innan behandlingsstart