Studie zu Enzalutamid mit und ohne Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Histologischer HCC-Nachweis, überprüft und bestätigt gemäß dem lokalen Behandlungsstandard.
• Fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung
• Messbare Krankheit im Sinne von RECIST Version 1.1
• Gewebe verfügbar für die Bewertung von AR durch IHC an HCC-Proben vor der Behandlung. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, ist eine Vorbehandlungsbiopsie für die Eignung nicht erforderlich
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Child-Pugh-Kategorie A

• Angemessene Leberfunktion definiert durch:

  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Angemessene hämatologische Funktion definiert durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/l)
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/l)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

• Angemessene Nierenfunktion definiert durch:

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Bei aktiver oder okkulter Hepatitis B (HBV)-Infektion müssen die Patienten eine antivirale Therapie gemäß dem lokalen Behandlungsstandard erhalten.
• Patienten mit aktiver Hepatitis C (HCV) dürfen keine antivirale Therapie erhalten.
• Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sollten mit einer antihypertensiven Therapie gut eingestellt sein (BD ≤ 140/90).
• Magen-Darm-Störungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Resorption beeinträchtigen würden.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, während der Studie medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) zu verwenden. Alle gebärfähigen Probanden müssen zustimmen, im Verlauf der Studie sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Verhütungsmethode anzuwenden.
• Patienten mit einer Lebertransplantation in der Vorgeschichte können für die Dosiserweiterungskohorten (Teile 2A und 2B) dieser Studie in Frage kommen, sofern alle Eignungskriterien erfüllt sind und der Patient innerhalb von 3 Monaten nach der Aufnahme keine Episoden einer akuten Abstoßung oder einer schweren opportunistischen Infektion hatte .
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein oder stillen.

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten und eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

  • Bestimmte immunsuppressive Mittel wie Tacrolimus und Sirolimus sind aufgrund des Risikos von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verboten, daher kommen Lebertransplantationspatienten, die diese Medikamente zur Immunsuppression benötigen, nicht in Frage.
  • Patienten, die Everolimus in immunsuppressiven Dosierungen erhalten, kommen in Frage, da die verwendeten Everolimus-Dosen niedriger sind als die standardmäßigen antineoplastischen Dosierungen und dieser Wirkstoff keine Antikrebsaktivität bei HCC zeigt. Everolimus hat keine nachteiligen Wechselwirkungen wie andere Immunsuppressiva.

Ausschlusskriterien:

• Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
• Für Patienten, die eine Enzalutamid-Monotherapie erhalten, ist für die Aufnahme ein Versagen oder eine Intoleranz gegenüber vorherigem Sorafenib erforderlich. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, ist eine vorherige Behandlung mit Sorafenib ausgeschlossen.
• Die Patienten dürfen mindestens 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine systemische Therapie mit zytotoxischen, biologischen oder niedermolekularen Kinase-Inhibitoren erhalten haben.
• Die Patienten dürfen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine vorherige regionale Therapie wie Ablation, Embolisation oder Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die eine solche Therapie erhalten, sollten Anzeichen einer radiologischen Progression an dieser Stelle oder einer anderen fortschreitenden messbaren Erkrankung aufweisen.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Krampfanfälle in der Anamnese, einschließlich Fieberkrampf oder jeder Zustand, der für einen Krampfanfall prädisponieren kann (z. B. früherer Schlaganfall, arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns, Kopftrauma mit Bewusstseinsverlust, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert). Auch aktuelle oder frühere Behandlung mit antiepileptischen Medikamenten zur Behandlung von Anfällen oder Bewusstseinsverlust in der Vorgeschichte oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung.

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening;
  • unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von drei Monaten vor dem Screening;
  • Kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit kongestivem Herz in der Vorgeschichte
  • Versagen NYHA-Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm oder MUGA-Scan
  • durchgeführt innerhalb von 3 Monaten führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von ≥ 45 %;
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes);
  • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades Mobitz II ohne permanenten Herzschrittmacher;
• Antikoagulation mit Warfarin
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken

• Probanden mit Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, mit Ausnahme von:

  • kurativ resezierter Nicht-Melanom-Hautkrebs;
  • kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ;
  • andere primäre solide Tumore ohne bekannte aktive Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes vorhanden sind, werden das Behandlungsergebnis des Patienten bei aktuellem HCC nicht beeinflussen.
• Patienten, die starke Inhibitoren von CYP2C8, starke oder mäßige Induktoren von CY3A4 und CYP2C8 einnehmen, sollten diese Medikamente 2 Wochen vor Beginn der Behandlung absetzen