Badanie enzalutamidu z sorafenibem i bez niego u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Dowód histologiczny HCC sprawdzony i potwierdzony zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
• Zaawansowana choroba nieoperacyjna lub z przerzutami
• Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1
• Tkanka dostępna do oceny AR metodą IHC na próbkach HCC sprzed leczenia. Jeśli tkanka nie jest dostępna, biopsja przed leczeniem nie będzie konieczna do zakwalifikowania
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Kategoria Child-Pugh A

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 5,0 x górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/l)
  • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 10^9/l)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)

• Odpowiednia czynność nerek określona przez:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
• W przypadku aktywnego lub utajonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) pacjenci muszą być poddani leczeniu przeciwwirusowemu zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) mogą nie być leczeni przeciwwirusowo.
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie powinni być dobrze kontrolowani (BP ≤ 140/90) za pomocą schematu leczenia hipotensyjnego.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe w ocenie lekarza prowadzącego mogące zaburzać wchłanianie.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych mechanicznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) w trakcie badania. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania.
• Pacjenci po przeszczepieniu wątroby w wywiadzie mogą kwalifikować się do kohort z rozszerzeniem dawki (część 2A i 2B) tego badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich kryteriów kwalifikacji i pod warunkiem, że pacjent nie miał żadnych epizodów ostrego odrzucenia lub poważnego zakażenia oportunistycznego w ciągu 3 miesięcy od włączenia .
• W czasie badania przesiewowego kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisać świadomą zgodę.

  • Niektóre leki immunosupresyjne, takie jak takrolimus i syrolimus, są zabronione ze względu na ryzyko interakcji lekowych, dlatego pacjenci po przeszczepie wątroby, którzy wymagają tych leków w celu immunosupresji, nie kwalifikują się.
  • Pacjenci otrzymujący ewerolimus w dawkach immunosupresyjnych kwalifikują się, ponieważ stosowane dawki ewerolimusu są niższe niż standardowe dawki przeciwnowotworowe, a lek ten nie wykazuje działania przeciwnowotworowego w HCC. Everolimus nie oddziałuje niekorzystnie jak inne leki immunosupresyjne.

Kryteria wyłączenia:

• Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowych
• W przypadku pacjentów, którzy będą otrzymywać enzalutamid w monoterapii, do włączenia wymagane jest niepowodzenie lub nietolerancja wcześniejszego leczenia sorafenibem. W przypadku pacjentów, którzy otrzymają terapię skojarzoną, wyklucza się uprzednie leczenie sorafenibem.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać ogólnoustrojowej terapii lekami cytotoksycznymi, biologicznymi lub inhibitorami kinaz drobnocząsteczkowych przez co najmniej 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej terapii regionalnej, takiej jak ablacja, embolizacja lub radioterapia przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci otrzymujący taką terapię powinni mieć dowody radiologicznej progresji w tym miejscu lub innej mierzalnej progresji choroby.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bez leczenia kortykosteroidami w momencie włączenia do badania.
• Napad padaczkowy w wywiadzie, w tym drgawki gorączkowe lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu (np. przebyty udar, malformacja tętniczo-żylna mózgu, uraz głowy z utratą przytomności wymagający hospitalizacji). Również obecne lub wcześniejsze leczenie lekami przeciwpadaczkowymi w leczeniu napadów padaczkowych lub utraty przytomności lub przemijającego ataku niedokrwiennego w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy od włączenia.

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu trzech miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Zastoinowa niewydolność serca 3 lub 4 klasy NYHA lub osoby z zastoinową chorobą serca w wywiadzie
  • niewydolność NYHA klasy 3 lub 4 w przeszłości, chyba że przesiewowe badanie echokardiograficzne lub badanie MUGA
  • wykonany w ciągu 3 miesięcy daje frakcję wyrzutową lewej komory ≥ 45%;
  • Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes);
  • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca;
• Antykoagulacja warfaryną
• Niemożność połknięcia tabletek

• Pacjenci z historią innego raka pierwotnego, z wyjątkiem:

  • leczony wycięty nieczerniakowy rak skóry;
  • wyleczalnie leczonego raka szyjki macicy in situ;
  • inny pierwotny guz lity bez znanej aktywnej choroby w opinii badacza nie wpłynie na rokowanie pacjenta w przypadku obecnego HCC.
• Pacjenci stosujący silne inhibitory CYP2C8, silne lub umiarkowane induktory CY3A4 i CYP2C8 powinni odstawić te leki na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia