Estudo da Enzalutamida Com e Sem Sorafenibe em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critério de inclusão:

• Prova histológica de HCC revisada e confirmada de acordo com o padrão de atendimento local.
• Doença avançada irressecável ou metastática
• Doença mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1
• Tecido disponível para avaliação de AR por IHC em amostras de HCC de pré-tratamento. Se o tecido não estiver disponível, uma biópsia pré-tratamento não será necessária para elegibilidade
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2
• Child-Pugh categoria A

• Função hepática adequada definida por:

  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 x limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina Total ≤ 1,5 x LSN

• Função hematológica adequada definida por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Função renal adequada definida por:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (usando a equação de Cockcroft-Gault)
• Os pacientes devem estar em terapia antiviral de acordo com o padrão de atendimento local se infecção por hepatite B (HBV) ativa ou oculta.
• Pacientes com hepatite C ativa (HCV) podem não receber terapia antiviral.
• Pacientes com histórico de hipertensão devem ser bem controlados (PA ≤ 140/90) em regime de terapia anti-hipertensiva.
• Distúrbios gastrointestinais na opinião do médico assistente que possam prejudicar a absorção.
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira medicamente aceitos (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo.
• Pacientes com histórico de transplante de fígado podem ser elegíveis para as coortes de expansão de dose (Partes 2A e 2B) deste estudo, desde que todos os critérios de elegibilidade sejam atendidos e desde que o sujeito não tenha tido nenhum episódio de rejeição aguda ou infecção oportunista grave dentro de 3 meses a partir da inscrição .
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando no momento da triagem.

• Os participantes devem ser capazes de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinar o consentimento informado.

  • Certos agentes imunossupressores, como tacrolimus e sirolimus, são proibidos devido ao risco de interação medicamentosa, portanto, pacientes com transplante de fígado que necessitam desses medicamentos para imunossupressão não são elegíveis.
  • Os pacientes que recebem everolimus em dosagens imunossupressoras são elegíveis, uma vez que as doses de everolimus usadas são inferiores às dosagens antineoplásicas padrão e esse agente não demonstra atividade anticancerígena no CHC. Everolimus não interage adversamente como outros agentes imunossupressores.

Critério de exclusão:

• Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
• Para pacientes que receberão monoterapia com enzalutamida, a falha ou intolerância ao sorafenibe anterior é necessária para inscrição. Para pacientes que receberão terapia combinada, o sorafenibe anterior é excluído.
• Os pacientes podem não ter recebido terapia sistêmica com inibidor citotóxico, biológico ou de pequena molécula da quinase por pelo menos 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia regional anterior, como ablação, embolização ou radioterapia por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem tal terapia devem ter evidência de progressão radiológica neste local ou outra doença progressiva mensurável.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da inscrição no estudo. Os indivíduos elegíveis devem estar sem tratamento com corticosteroides no momento da inscrição no estudo.
• História de convulsão, incluindo convulsão febril ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência exigindo hospitalização). Além disso, tratamento atual ou anterior com medicamentos antiepilépticos para o tratamento de convulsões ou histórico de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a inscrição.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Infarto do miocárdio dentro de seis meses antes da Triagem;
  • Angina não controlada nos três meses anteriores à triagem;
  • Insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe 3 ou 4, ou indivíduos com história de coração congestivo
  • falha NYHA classe 3 ou 4 no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura MUGA
  • realizada em 3 meses resulta em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%;
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes);
  • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo permanente;
• Anticoagulação com varfarina
• Incapacidade de engolir comprimidos

• Indivíduos com história de outro câncer primário, com exceção de:

  • câncer de pele não melanoma ressecado curativamente;
  • carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
  • outro tumor sólido primário sem doença ativa conhecida presente na opinião do investigador não afetará o resultado do paciente no contexto do CHC atual.
• Os pacientes que estão tomando inibidores fortes de CYP2C8, indutores fortes ou moderados de CY3A4 e CYP2C8 devem descontinuar esses medicamentos 2 semanas antes do início do tratamento