Studie av enzalutamid med og uten sorafenib hos pasienter med avansert hepatocellulær karsinom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevis på HCC gjennomgått og bekreftet i henhold til den lokale standarden for omsorg.
• Avansert inoperabel eller metastatisk sykdom
• Målbar sykdom som definert av RECIST versjon 1.1
• Vev tilgjengelig for evaluering av AR av IHC på HCC-prøver for forbehandling. Hvis vev ikke er tilgjengelig, vil en forbehandlingsbiopsi ikke være nødvendig for å være kvalifisert
• Alder ≥ 18 år gammel
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
• Child-Pugh kategori A

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert av:

  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 x øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert av:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Blodplater ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen)
• Pasienter må ha antiviral terapi i henhold til lokale standarder for behandling ved aktiv eller okkult hepatitt B-infeksjon (HBV).
• Pasienter med aktiv hepatitt C (HCV) er kanskje ikke antiviral behandling.
• Pasienter med hypertensjon i anamnesen bør være godt kontrollert (BP ≤ 140/90) på et regime med antihypertensiv behandling.
• Gastrointestinale lidelser etter den behandlende legens oppfatning som vil svekke absorpsjonen.
• Seksuelt aktive personer (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien.
• Pasienter med levertransplantasjon i anamnesen kan være kvalifisert for doseutvidelseskohortene (Del 2A og 2B) av denne studien forutsatt at alle kvalifikasjonskriterier er oppfylt og forutsatt at forsøkspersonen ikke har hatt noen episoder med akutt avstøtning eller alvorlig opportunistisk infeksjon innen 3 måneder fra innmelding .
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide eller ammende ved screening.

• Deltakerne må være i stand til å forstå og overholde protokollkravene og signere informert samtykke.

  • Visse immunsuppressive midler som takrolimus og sirolimus er forbudt på grunn av risiko for medikamentinteraksjon, og levertransplanterte pasienter som trenger disse medisinene for immunsuppresjon er ikke kvalifisert.
  • Pasienter som får everolimus i immunsuppressive doser er kvalifiserte siden everolimus-dosene som brukes er lavere enn standard anti-neoplastiske doser, og dette middelet viser ikke anti-kreftaktivitet i HCC. Everolimus interagerer ikke negativt som andre immunsuppressive midler.

Ekskluderingskriterier:

• Fibrolamellært karsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom
• For pasienter som skal få enzalutamid monoterapi, er svikt eller intoleranse av tidligere sorafenib nødvendig for innrullering. For pasienter som skal få kombinasjonsbehandling, er tidligere sorafenib ekskludert.
• Pasienter kan ikke ha mottatt systemisk behandling med cytotoksisk, biologisk eller småmolekylær kinasehemmer eller minst 3 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Pasienter må ikke ha mottatt tidligere regional terapi som ablasjon, embolisering eller strålebehandling i minst 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter som mottar slik terapi bør ha bevis på radiologisk progresjon på dette stedet eller annen progredierende målbar sykdom.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 3 måneder før studieopptak. Kvalifiserte forsøkspersoner må være uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studieregistrering.
• Anamnese med anfall inkludert feberkramper eller enhver tilstand som kan disponere for anfall (f.eks. tidligere hjerneslag, arteriovenøs misdannelse i hjernen, hodetraume med bevissthetstap som krever sykehusinnleggelse). Også nåværende eller tidligere behandling med antiepileptiske medisiner for behandling av anfall eller historie med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder etter påmelding.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  • Hjerteinfarkt innen seks måneder før screening;
  • Ukontrollert angina innen tre måneder før screening;
  • Kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4, eller personer med historie med kongestivt hjerte
  • svikt NYHA klasse 3 eller 4 i fortiden, med mindre et screening-ekkokardiogram eller MUGA-skanning
  • utført innen 3 måneder resulterer i en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon som er ≥ 45 %;
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes);
  • Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass;
• Antikoagulasjon med warfarin
• Manglende evne til å svelge tabletter

• Personer med historie med annen primær kreft, med unntak av:

  • kurativt resekert ikke-melanom hudkreft;
  • kurativt behandlet cervical carcinoma in situ;
  • annen primær solid svulst uten kjent aktiv sykdom tilstede etter etterforskerens oppfatning vil ikke påvirke pasientresultatet ved gjeldende HCC.
• Pasienter som bruker sterke hemmere av CYP2C8, sterke eller moderate induktorer av CY3A4 og CYP2C8, bør seponere disse medisinene 2 uker før behandlingsstart