Undersøgelse af enzalutamid med og uden sorafenib hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bevis for HCC gennemgået og bekræftet i henhold til den lokale standard for pleje.
• Avanceret inoperabel eller metastatisk sygdom
• Målbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1
• Væv tilgængeligt til evaluering af AR af IHC på forbehandlings-HCC-prøver. Hvis væv ikke er tilgængeligt, vil en forbehandlingsbiopsi ikke være nødvendig for berettigelse
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2
• Child-Pugh kategori A

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved:

  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Blodplader ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen)
• Patienter skal være i antiviral behandling i henhold til den lokale standard for pleje, hvis aktiv eller okkult hepatitis B (HBV) infektion.
• Patienter med aktiv hepatitis C (HCV) er muligvis ikke antiviral behandling.
• Patienter med hypertension i anamnesen bør være velkontrolleret (BP ≤ 140/90) på et regime med antihypertensiv behandling.
• Mave-tarmforstyrrelser efter den behandlende læges mening, der ville forringe absorptionen.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen.
• Patienter med levertransplantation i anamnesen kan være berettiget til dosisudvidelseskohorter (del 2A og 2B) i denne undersøgelse, forudsat at alle berettigelseskriterier er opfyldt, og forudsat at forsøgspersonen ikke har haft nogen episoder med akut afstødning eller alvorlig opportunistisk infektion inden for 3 måneder fra indskrivning .
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende ved screening.

• Deltagerne skal være i stand til at forstå og overholde protokolkravene og underskrive informeret samtykke.

  • Visse immunsuppressive midler såsom tacrolimus og sirolimus er forbudte på grund af risiko for lægemiddelinteraktion, så levertransplanterede patienter, som har brug for disse lægemidler til immunsuppression, er ikke kvalificerede.
  • Patienter, der får everolimus i immunsuppressive doser, er berettigede, da de anvendte everolimus-doser er lavere end standard anti-neoplastiske doser, og dette middel udviser ikke anti-canceraktivitet i HCC. Everolimus interagerer ikke negativt som andre immunsuppressive midler.

Ekskluderingskriterier:

• Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom
• For patienter, som vil modtage enzalutamid-monoterapi, er svigt eller intolerance af tidligere sorafenib nødvendig for optagelse. For patienter, der vil modtage kombinationsbehandling, er tidligere sorafenib udelukket.
• Patienter har muligvis ikke modtaget cytotoksisk, biologisk eller systemisk behandling med små molekyler kinasehæmmere i eller mindst 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere regional terapi såsom ablation, embolisering eller strålebehandling i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der modtager en sådan behandling, bør have tegn på radiologisk progression på dette sted eller anden fremadskridende målbar sygdom.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 3 måneder før studieindskrivning. Kvalificerede forsøgspersoner skal være uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studietilmelding.
• Anamnese med krampeanfald, herunder feberkramper eller enhver tilstand, der kan disponere for krampeanfald (f.eks. tidligere slagtilfælde, arteriovenøs misdannelse i hjernen, hovedtraume med bevidsthedstab, der kræver hospitalsindlæggelse). Ligeledes nuværende eller tidligere behandling med antiepileptisk medicin til behandling af anfald eller historie med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder efter indskrivning.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Myokardieinfarkt inden for seks måneder før screening;
  • Ukontrolleret angina inden for tre måneder før screening;
  • Kongestiv hjerteinsufficiens NYHA klasse 3 eller 4, eller personer med historie med kongestivt hjerte
  • svigt NYHA klasse 3 eller 4 i fortiden, medmindre et screeningekkokardiogram eller MUGA-scanning
  • udført inden for 3 måneder resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er ≥ 45 %;
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes);
  • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads;
• Antikoagulation med warfarin
• Manglende evne til at sluge tabletter

• Forsøgspersoner med en historie med en anden primær cancer, med undtagelse af:

  • kurativt resekeret ikke-melanom hudkræft;
  • kurativt behandlet cervikal carcinom in situ;
  • andre primære solide tumorer uden kendt aktiv sygdom til stede efter investigators mening vil ikke påvirke patientresultatet i indstillingen af ​​nuværende HCC.
• Patienter, der er på stærke hæmmere af CYP2C8, stærke eller moderate inducere af CY3A4 og CYP2C8, bør seponere disse lægemidler 2 uger før behandlingsstart