Étude sur l'enzalutamide avec et sans sorafenib chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

• Preuve histologique du CHC examinée et confirmée conformément à la norme de soins locale.
• Maladie avancée non résécable ou métastatique
• Maladie mesurable telle que définie par RECIST version 1.1
• Tissu disponible pour l'évaluation de l'AR par IHC sur les échantillons de prétraitement HCC. Si le tissu n'est pas disponible, une biopsie de prétraitement ne sera pas nécessaire pour l'éligibilité
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2
• Child-Pugh catégorie A

• Fonction hépatique adéquate définie par :

  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN

• Fonction hématologique adéquate définie par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Plaquettes ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Fonction rénale adéquate définie par :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault)
• Les patients doivent suivre un traitement antiviral conformément aux normes de soins locales en cas d'infection active ou occulte par l'hépatite B (VHB).
• Les patients atteints d'hépatite C (VHC) active peuvent ne pas recevoir de traitement antiviral.
• Les patients ayant des antécédents d'hypertension doivent être bien contrôlés (TA ≤ 140/90) sous traitement antihypertenseur.
• Troubles gastro-intestinaux de l'avis du médecin traitant qui altéreraient l'absorption.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude.
• Les patients ayant des antécédents de transplantation hépatique peuvent être éligibles pour les cohortes d'extension de dose (parties 2A et 2B) de cette étude à condition que tous les critères d'éligibilité soient remplis et à condition que le sujet n'ait eu aucun épisode de rejet aigu ou d'infection opportuniste grave dans les 3 mois suivant l'inscription .
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment du dépistage.

• Les participants doivent être capables de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et de signer un consentement éclairé.

  • Certains agents immunosuppresseurs tels que le tacrolimus et le sirolimus sont interdits en raison du risque d'interaction médicamenteuse. Par conséquent, les patients transplantés hépatiques qui ont besoin de ces médicaments pour l'immunosuppression ne sont pas éligibles.
  • Les patients recevant de l'évérolimus à des doses immunosuppressives sont éligibles car les doses d'évérolimus utilisées sont inférieures aux doses antinéoplasiques standard et cet agent ne démontre pas d'activité anticancéreuse dans le CHC. L'évérolimus n'interagit pas négativement comme les autres agents immunosuppresseurs.

Critère d'exclusion:

• Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
• Pour les patients qui recevront l'enzalutamide en monothérapie, l'échec ou l'intolérance au sorafénib antérieur est requis pour l'inscription. Pour les patients qui recevront une polythérapie, les antécédents de sorafénib sont exclus.
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement systémique par inhibiteur de kinase cytotoxique, biologique ou à petite molécule pendant au moins 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de thérapie régionale antérieure telle qu'une ablation, une embolisation ou une radiothérapie pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients qui reçoivent un tel traitement doivent présenter des signes de progression radiologique à ce site ou d'une autre maladie mesurable en progression.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 3 mois avant l'inscription à l'étude. Les sujets éligibles doivent être sans corticothérapie au moment de l'inscription à l'étude.
• Antécédents de convulsions, y compris convulsions fébriles ou toute condition pouvant prédisposer aux convulsions (par exemple, accident vasculaire cérébral antérieur, malformation artério-veineuse cérébrale, traumatisme crânien avec perte de conscience nécessitant une hospitalisation). En outre, traitement actuel ou antérieur avec des médicaments antiépileptiques pour le traitement des convulsions ou des antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois suivant l'inscription.

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

  • Infarctus du myocarde dans les six mois précédant le dépistage ;
  • Angor non contrôlé dans les trois mois précédant le dépistage ;
  • Insuffisance cardiaque congestive NYHA classe 3 ou 4, ou sujets ayant des antécédents de cœur congestif
  • échec NYHA classe 3 ou 4 dans le passé, à moins qu'un échocardiogramme de dépistage ou un scanner MUGA
  • réalisée dans les 3 mois entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % ;
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ;
  • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ;
• Anticoagulation avec la warfarine
• Incapacité à avaler des comprimés

• Sujets ayant des antécédents d'un autre cancer primitif, à l'exception de :

  • cancer de la peau non mélanome curativement réséqué ;
  • carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement ;
  • autre tumeur solide primaire sans maladie active connue présente de l'avis de l'investigateur n'affectera pas les résultats du patient dans le cadre du CHC actuel.
• Les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP2C8, des inducteurs puissants ou modérés du CY3A4 et du CYP2C8 doivent arrêter ces médicaments 2 semaines avant le début du traitement.