Studio di Enzalutamide con e senza Sorafenib in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di HCC rivista e confermata secondo lo standard di cura locale.
• Malattia avanzata non resecabile o metastatica
• Malattia misurabile come definita da RECIST versione 1.1
• Tessuto disponibile per la valutazione di AR da IHC su campioni di HCC pretrattamento. Se il tessuto non è disponibile, una biopsia pretrattamento non sarà necessaria per l'ammissibilità
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2
• Categoria Child-Pugh A

• Adeguata funzionalità epatica definita da:

  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN

• Adeguata funzione ematologica definita da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 10^9/L)
  • Piastrine ≥ 75.000/mm3 (≥ 75 x 10^9/L)
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)

• Adeguata funzionalità renale definita da:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)
• I pazienti devono essere in terapia antivirale secondo lo standard di cura locale in caso di infezione da epatite B (HBV) attiva o occulta.
• I pazienti con epatite C attiva (HCV) potrebbero non essere sottoposti a terapia antivirale.
• I pazienti con una storia di ipertensione devono essere ben controllati (BP ≤ 140/90) con un regime di terapia antipertensiva.
• Disturbi gastrointestinali a giudizio del medico curante che potrebbero compromettere l'assorbimento.
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione di barriera accettati dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio.
• I pazienti con storia di trapianto di fegato possono essere idonei per le coorti di espansione della dose (Parti 2A e 2B) di questo studio a condizione che tutti i criteri di ammissibilità siano soddisfatti e a condizione che il soggetto non abbia avuto episodi di rigetto acuto o grave infezione opportunistica entro 3 mesi dall'arruolamento .
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento allo screening.

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e firmare il consenso informato.

  • Alcuni agenti immunosoppressori come tacrolimus e sirolimus sono vietati a causa del rischio di interazione farmacologica, pertanto i pazienti sottoposti a trapianto di fegato che richiedono questi farmaci per l'immunosoppressione non sono idonei.
  • I pazienti che ricevono everolimus a dosaggi immunosoppressivi sono idonei poiché le dosi utilizzate di everolimus sono inferiori ai dosaggi antineoplastici standard e questo agente non dimostra attività antitumorale nell'HCC. Everolimus non interagisce negativamente come altri agenti immunosoppressori.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
• Per i pazienti che riceveranno enzalutamide in monoterapia, per l'arruolamento è richiesto il fallimento o l'intolleranza al precedente sorafenib. Per i pazienti che riceveranno una terapia di combinazione, il precedente sorafenib è escluso.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una terapia sistemica con inibitori della chinasi citotossica, biologica o a piccole molecole per almeno 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia regionale come ablazione, embolizzazione o radioterapia per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti che ricevono tale terapia devono avere evidenza di progressione radiologica in questo sito o di altra malattia misurabile in progressione.
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. I soggetti eleggibili devono essere senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'arruolamento nello studio.
• Storia di convulsioni incluse convulsioni febbrili o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad es. precedente ictus, malformazione artero-venosa cerebrale, trauma cranico con perdita di coscienza che richieda il ricovero in ospedale). Inoltre, trattamento in corso o precedente con farmaci antiepilettici per il trattamento di convulsioni o storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dall'arruolamento.

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  • Infarto del miocardio entro sei mesi prima dello screening;
  • Angina incontrollata entro tre mesi prima dello screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 o soggetti con anamnesi di cuore congestizio
  • fallimento NYHA classe 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione MUGA
  • eseguita entro 3 mesi determina una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%;
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta);
  • Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito;
• Anticoagulazione con warfarin
• Incapacità di deglutire le compresse

• Soggetti con storia di un altro tumore primario, ad eccezione di:

  • carcinoma cutaneo non melanoma resecato in modo curativo;
  • carcinoma cervicale trattato curativamente in situ;
  • altro tumore solido primario senza malattia attiva nota presente secondo l'opinione dello sperimentatore non influenzerà l'esito del paziente nel contesto dell'attuale HCC.
• I pazienti che assumono forti inibitori del CYP2C8, induttori forti o moderati del CY3A4 e del CYP2C8 devono interrompere questi farmaci 2 settimane prima dell'inizio del trattamento