Vliv melatoninu na časné příznaky hypertenze u dospívajících s diabetes mellitus 1.

Předčasná a rozsáhlá ateroskleróza a zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) jsou hlavními příčinami morbidity a mortality u pacientů s diabetem 1. typu (T1DM), s až 20násobným zvýšením mortality na KVO. U většiny subjektů s diabetem se vyvine hypertenze, která je hlavním určujícím faktorem jak mikrovaskulárních, tak kardiovaskulárních komplikací.

Pediatrická populace je mnohem méně studována, ale přesto dostatečné údaje naznačují, že riziko KVO se objevuje v dětství. Až 16 % adolescentů s T1DM má hypertenzi a studie využívající 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku (ABPM) u normotenzních adolescentů s T1DM identifikovaly ztrátu diurnálního systolického rytmu a noční hypertenzi. Navíc u mnoha normotenzních pacientů může dojít ke ztrátě fyziologického poklesu TK během noci („non-dippers“), což také koreluje s časnými vaskulárními změnami. Tato časná změna často vede později k otevřené hypertenzi. Prevalence KVO v této populaci poukazuje na důležitost včasné identifikace známých rizikových faktorů KVO a včasné intervence. Údaje ze studie PDAY (Pathological Determinant in Youth) ukázaly, že v dospívání existují časné změny vedoucí k ateroskleróze. Tyto údaje zdůrazňují důležitost identifikace asymptomatických pacientů v časných stádiích vaskulárních změn.

Spánek a hypertenze:

Během dospívání se celková délka spánku mění a časy spánku/bdění se posouvají tak, že teenageři chodí spát pozdě a vstávají ještě později. Systém cirkadiánního časování zodpovědný za toto fázové zpoždění spánku je ovlivněn hormonálními změnami během puberty, konkrétně zpožděním sekrece melatoninu. Pouze 20 % adolescentů splňuje doporučení pro hodiny spánku během týdne (9-9,25 h) a adolescenti to často o víkendech překompenzují zpožděným probouzením. Existují pouze omezené údaje popisující spánkové vzorce u pacientů s DM T1. Změněný spánek může mít větší význam u adolescentů s T1DM, protože u dětí s diabetem dochází k narušené architektuře spánku a depravace spánku zhoršuje citlivost na inzulín u diabetiků. Již dříve jsme publikovali studii porovnávající spánkové návyky u diabetických a nediabetických adolescentů, z nichž vyplývá, že navzdory intenzivní léčbě, kterou vyžadují, která zahrnuje konzumaci a aplikaci inzulinu v určitých časech, včetně časného rána, diabetici své spánkové návyky neupravili. ve srovnání se zdravými adolescenty10. Již dříve bylo hlášeno, že v určitých situacích, kdy dochází k narušenému spánku, včetně pracovníků na noční směny, dochází ke ztrátě „nočního poklesu“ krevního tlaku.11 V předběžné observační studii, kterou jsme provedli na diabetologické klinice v dětské nemocnici Safra, jsme byli schopni identifikovat více než 50 % adolescentů s T1DM jako „non-dippery“ při měření kontinuálního TK pomocí ABPM. Více než 20 % adolescentů s diabetem mělo zjevnou hypertenzi nad 95. % ile vzhledem k věku a výšce ve srovnání s 0 % v kontrolní skupině, a to i přesto, že byli během návštěv na klinikách normotenzní12. Kromě toho bylo u diabetiků ve srovnání se zdravotními kontrolami pozorováno významné zvýšení zátěže hypertenzí pouze během spánku, a nikoli v době bdění.

Všechny výše popsané informace směřují k hypotéze, že adolescenti s T1DM jsou ohroženi rozvojem noční hypertenze, a přitom zůstávají normotenzní, když jsou hodnoceni během návštěv na klinikách.

Studie provedené Grossmanem a kol. v lékařském centru Sheba prokázali zhoršenou noční sekreci melatoninu u pacientů s hypertenzí bez dipperu a zlepšení nočního TK pomocí melatoninu s řízeným uvolňováním (CR). 13-14 Melatonin je cirkulující neurohormon vylučovaný převážně v noci. Je důležitý pro přenos denního cyklu světla a tmy do těla, a tak reguluje cirkadiánní rytmy. Kromě své regulační role má melatonin antioxidační kapacitu, imunomodulační účinnost a anabolické vlastnosti, které mohou být sníženy léčbou inzulínem. Bylo prokázáno, že adolescenti s T1DM vylučují snížené hladiny melatoninu ve srovnání se zdravými kontrolami.15 Melatonin se používá již řadu let v dětské populaci pro různé poruchy spánku a ve studiích hodnotících jeho další vlastnosti, včetně noční kontroly TK, a má dobrý bezpečnostní profil.16-17.

Cíl studie:

Zhodnotit účinek léčby melatoninem na noční hypertenzi u adolescentů a mladých dospělých s T1DM.

POPIS PROTOKOLU

Navrhovaná studie bude probíhat na klinice dětského diabetu v lékařském centru Sheba. Naším cílem je přijmout 30 dospívajících ve věku 12-21 let T1DM. Náborová fáze je plánována na rok.

Kritéria zařazení: T1DM minimálně 2 roky. Kritéria vyloučení: 1. Známá hypertenze. 2. Užívání léků snižujících TK. 3. Abnormální funkce ledvin nebo jater. 4. Nesnášenlivost laktózy.

Studovat design:

Průřezová analýza: Každý subjekt bude mít přes noc provedenou ABPM. Účelem této fáze je identifikovat podskupinu „nenaparačů“. Do intervenční fáze bude přijata skupina „non-dipperů“.

Intervenční fáze: 15-20 subjektů s abnormální studií ABPM bude léčeno melatoninem-CR 2 mg (Circadin®) po dobu celkem 4 týdnů a bude jim provedeno opakování ABPM. Bude provedeno srovnání výsledků ABPM mezi prvním testem a druhým testem, který následuje po 1 měsíci léčby melatoninem.

Metody:

Způsobilí pacienti budou osloveni a přijati během rutinních návštěv kliniky. Po souhlasu bude subjektům poskytnuto zařízení ABMP, a to buď během návštěv kliniky, nebo je doručí domů jeden z vyšetřovatelů nebo výzkumný asistent. Pacient bude instruován, jak umístit manžetu TK na paži a zahájit záznam TK. Monitorování krevního tlaku bude prováděno pomocí zařízení ABPM (SpaceLabs), které se běžně používá pro klinické účely. Během následujícího dne po testu si vyšetřovatelé vyzvednou zařízení ABPM od rodiny.

Subjektům budou poskytnuty tablety melatoninu, které budou užity do 1 hodiny před tím, než půjdou v noci spát. Subjekty budou kontaktovány po první noci studie za účelem sledování nežádoucích účinků a subjektům budou poskytnuty kontaktní informace výzkumníků, aby nahlásili jakékoli nežádoucí reakce, které se vyskytnou během měsíce studie.

Bezpečnost:

Kromě rozsáhlého používání melatoninu u dětí a vynikajícího bezpečnostního profilu byla specifická značka použitá v této studii – Circadin®, což je formulace s řízeným uvolňováním, použita v mnoha studiích, včetně dětí, a má dobrý bezpečnostní profil18 -21.

Indikace k ukončení studijní účasti účastníka:

1. Vývoj nepříznivých účinků na melatonin.
2. Interkurentní zdravotní stav vyžadující hospitalizaci nebo léčbu léky snižujícími TK.
3. Účastník nebo rodiče si přejí studii z jakéhokoli důvodu ukončit.

Klinický dohled během studie:

Účastníci budou kontaktováni po první noci, kdy dostanou melatonin, a poté každý týden až do dokončení studie, aby se provedl screening nežádoucích účinků. Účastníci obdrží přímé telefonní číslo lékaře ve studijní skupině, na kterého se mohou kdykoli obrátit s dotazy týkajícími se léku nebo nežádoucích účinků během studie. Jakákoli nežádoucí příhoda bude zdokumentována, a pokud bude závažná, bude zváženo zastavení studie společně s hlášením Helsinskému výboru a ministerstvu zdravotnictví.

Statistická analýza:

Míry abnormálního nočního TK budou porovnány mezi skupinou před léčbou a skupinou po léčbě pomocí analýzy x2. Kontinuální proměnné jako systolický a diastolický TK budou porovnány pomocí t-testu, před a po léčbě.

Pearsonův korelační koeficient bude použit pro korelační analýzu mezi TK a klinickými údaji, jako je trvání diabetu, metabolická kontrola (HbA1c). Multivariační analýza bude použita k posouzení klinické demografie, která je silným prediktorem noční HTN.

Klinický význam:

Noční hypertenze identifikovaná pomocí ABPM je nejčasnějším příznakem hypertenze u adolescentů s T1DM. Již dříve jsme ukázali, že je přítomen u významného počtu dospívajících s diabetem. Melatonin, jak bylo dříve prokázáno u dospělých, může modifikovat tyto změny, což by bylo žádoucím účinkem u těchto pacientů s rizikem kardiovaskulárních komplikací.