Die Wirkung von Melatonin auf frühe Anzeichen von Bluthochdruck bei Teenagern mit Diabetes mellitus Typ 1

Vorzeitige und ausgedehnte Atherosklerose und das erhöhte Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1DM), mit einer bis zu 20-fachen Erhöhung der Mortalität durch CVD. Die meisten Subjekte mit Diabetes werden Bluthochdruck entwickeln, der eine Hauptdeterminante von sowohl mikrovaskulären als auch kardiovaskulären Komplikationen ist.

Die pädiatrische Population ist viel weniger untersucht, aber dennoch deuten ausreichende Daten darauf hin, dass das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in der Kindheit entsteht. Bis zu 16 % der Jugendlichen mit T1DM leiden an Bluthochdruck, und Studien mit ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM) bei normotensiven Jugendlichen mit T1DM haben einen Verlust des systolischen Tagesrhythmus und nächtlichen Bluthochdruck festgestellt. Darüber hinaus kann es bei vielen normotensiven Patienten zu einem Verlust des physiologischen Blutdruckabfalls während der Nacht kommen ("Non-Dippers"), und auch dies korreliert mit frühen Gefäßveränderungen. Diese frühe Veränderung führt später häufig zu einer offenen Hypertonie. Die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen in dieser Population weist darauf hin, wie wichtig die frühzeitige Erkennung bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren und ein frühzeitiges Eingreifen sind. Daten aus der Pathological Determinant in Youth (PDAY)-Studie haben gezeigt, dass frühe Veränderungen, die zu Arteriosklerose führen, bereits im Jugendalter auftreten . Diese Daten betonen, wie wichtig es ist, asymptomatische Patienten in den frühen Stadien vaskulärer Veränderungen zu identifizieren.

Schlaf und Bluthochdruck:

Während der Pubertät ändern sich die Gesamtschlafdauer und die Schlaf-/Wachzeiten, sodass Teenager spät ins Bett gehen und noch später aufwachen. Das zirkadiane Zeitsteuerungssystem, das für diese Phasenverzögerung im Schlaf verantwortlich ist, wird durch hormonelle Veränderungen während der Pubertät beeinflusst, insbesondere durch eine Verzögerung der Melatoninsekretion. Nur 20 % der Jugendlichen erfüllen die Empfehlungen für die Schlafdauer unter der Woche (9–9,25 h) , und Jugendliche überkompensieren häufig Wochenenden mit verzögerten Aufwachzeiten . Es gibt nur begrenzte Daten, die Schlafmuster bei Typ-T1DM-Patienten beschreiben. Veränderter Schlaf kann bei Jugendlichen mit T1DM von größerer Bedeutung sein, da bei Kindern mit Diabetes eine gestörte Schlafarchitektur auftritt und Schlafentzug die Insulinsensitivität bei Diabetikern beeinträchtigt . Wir haben zuvor eine Studie veröffentlicht, die die Schlafgewohnheiten von diabetischen und nicht diabetischen Jugendlichen vergleicht und zeigt, dass die diabetischen Jugendlichen trotz der intensiven Behandlung, die sie benötigen, die das Essen und Injizieren von Insulin zu bestimmten Zeiten, einschließlich am frühen Morgen, beinhaltet, ihre Schlafgewohnheiten nicht angepasst haben im Vergleich zu gesunden Jugendlichen10. Es wurde bereits berichtet, dass in bestimmten Situationen, in denen Schlafstörungen auftreten, einschließlich Nachtschichtarbeitern, der „nächtliche Abfall“ des Blutdrucks verloren geht.11 In einer vorläufigen Beobachtungsstudie, die wir in der Diabetesklinik des Safra-Kinderkrankenhauses durchgeführt haben, konnten wir mehr als 50 % der Jugendlichen mit T1DM als „Non-Dippers“ bei der Messung des kontinuierlichen Blutdrucks mittels ABPM identifizieren. Mehr als 20 % der diabetischen Jugendlichen hatten eine offene Hypertonie über dem 95. Perzentil für Alter und Größe im Vergleich zu 0 % in der Kontrollgruppe, und das trotz Normotonie bei Klinikbesuchen12. Darüber hinaus wurde bei den Diabetikern im Vergleich zu Gesundheitskontrollen nur während des Schlafs und nicht während der Wachstunden eine signifikante Erhöhung der Hypertoniebelastung beobachtet.

Alle oben beschriebenen Informationen weisen auf die Hypothese hin, dass Jugendliche mit T1DM ein erhöhtes Risiko haben, einen nächtlichen Bluthochdruck zu entwickeln, während sie bei der Beurteilung während der Klinikbesuche immer noch normotensiv bleiben.

Studien von Grossman et al. am Sheba Medical Center zeigten eine beeinträchtigte nächtliche Melatonin-Sekretion bei Non-Dipper-Hypertonie-Patienten und eine Verbesserung des nächtlichen Blutdrucks unter Verwendung von Melatonin mit kontrollierter Freisetzung (CR). 13-14 Melatonin ist ein zirkulierendes Neurohormon, das vorwiegend nachts ausgeschüttet wird. Es ist wichtig, um den täglichen Zyklus von Licht und Dunkelheit an den Körper zu übermitteln und so den circadianen Rhythmus zu regulieren. Zusätzlich zu seiner regulatorischen Rolle hat Melatonin eine antioxidative Kapazität, eine immunmodulatorische Potenz und anabole Eigenschaften, die durch die Behandlung mit Insulin verringert werden können. Es wurde gezeigt, dass Jugendliche mit T1DM im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen reduzierte Melatoninspiegel absondern.15 Melatonin wird seit vielen Jahren in der pädiatrischen Bevölkerung für verschiedene Schlafstörungen und in Studien zur Bewertung seiner anderen Eigenschaften, einschließlich der nächtlichen Blutdruckkontrolle, verwendet, und es hat ein gutes Sicherheitsprofil.16-17.

Studienziel:

Bewertung der Wirkung einer Behandlung mit Melatonin auf nächtlichen Bluthochdruck bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit T1DM.

PROTOKOLLBESCHREIBUNG

Die vorgeschlagene Studie wird in der pädiatrischen Diabetesklinik des Sheba Medical Center durchgeführt. Unser Ziel ist es, 30 Jugendliche im Alter von 12-21 Jahren T1DM zu rekrutieren. Die Rekrutierungsphase ist auf ein Jahr angelegt.

Einschlusskriterien: T1DM von mindestens 2 Jahren. Ausschlusskriterien: 1. Bekannter Bluthochdruck. 2. Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten. 3. Abnormale Nierenfunktion oder Leberfunktion. 4. Laktoseintoleranz.

Studiendesign:

Querschnittsanalyse: Bei jedem Probanden wird über Nacht ein ABPM durchgeführt. Der Zweck dieser Phase besteht darin, die Untergruppe der „Nicht-Dipper“ zu identifizieren. Die Gruppe der „Non-Dipper“ wird für die Interventionsphase rekrutiert.

Interventionsphase: 15-20 Probanden mit einer anormalen ABPM-Studie werden mit Melatonin-CR 2 mg (Circadin®) für insgesamt 4 Wochen behandelt und es wird eine Wiederholung des ABPM durchgeführt. Es wird ein Vergleich der ABPM-Ergebnisse zwischen dem ersten Test und dem zweiten Test durchgeführt, der auf eine 1-monatige Melatoninbehandlung folgt.

Methoden:

Geeignete Patienten werden während routinemäßiger Klinikbesuche angesprochen und rekrutiert. Nach Zustimmung wird den Probanden ein ABMP-Gerät zur Verfügung gestellt, entweder während Klinikbesuchen oder von einem der Ermittler oder Forschungsassistenten zu ihnen nach Hause geliefert. Der Patient wird angewiesen, die Blutdruckmanschette am Arm anzulegen und die Aufzeichnung des Blutdrucks zu starten. Die Blutdrucküberwachung erfolgt mit einem ABPM-Gerät (SpaceLabs), das üblicherweise für klinische Zwecke verwendet wird. Am folgenden Tag nach dem Test wird das Blutdruckmessgerät von den Ermittlern bei der Familie abgeholt.

Melatonin-Tabletten werden den Probanden zur Verfügung gestellt und innerhalb von 1 Stunde vor dem Schlafengehen eingenommen. Die Probanden werden nach der ersten Nacht der Studie kontaktiert, um sie auf Nebenwirkungen zu überwachen, und die Probanden erhalten Kontaktinformationen der Forscher, um alle Nebenwirkungen zu melden, die während des Studienmonats auftreten können.

Sicherheit:

Abgesehen von der umfangreichen Verwendung von Melatonin bei Kindern und einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil wurde die in dieser Studie verwendete spezielle Marke – Circadin®, eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung – in mehreren Studien verwendet, auch bei Kindern, und hat ein gutes Sicherheitsprofil18 -21.

Hinweise zur Beendigung der Studienteilnahme eines Teilnehmers:

1. Entwicklung von unerwünschten Wirkungen auf Melatonin.
2. Interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten erfordert.
3. Der Teilnehmer oder die Eltern möchten die Studie aus irgendeinem Grund abbrechen.

Klinische Überwachung während der Studie:

Die Teilnehmer werden nach der ersten Nacht, in der sie Melatonin erhalten, und dann wöchentlich bis zum Abschluss der Studie kontaktiert, um sie auf unerwünschte Ereignisse zu untersuchen. Die Teilnehmer erhalten die direkte Telefonnummer eines Arztes der Studiengruppe, an den sie sich jederzeit bei Fragen zum Medikament oder zu unerwünschten Ereignissen während der Studie wenden können. Alle unerwünschten Ereignisse werden dokumentiert, und wenn sie schwerwiegend sind, wird erwogen, die Studie insgesamt zu beenden und dem Helsinki-Komitee und dem Gesundheitsministerium zu melden.

Statistische Analyse:

Die Raten des abnormalen nächtlichen Blutdrucks werden zwischen der Vorbehandlungsgruppe und der Nachbehandlungsgruppe unter Verwendung einer x2-Analyse verglichen. Kontinuierliche Variablen wie systolischer und diastolischer Blutdruck werden unter Verwendung von t-Tests vor und nach der Behandlung verglichen.

Der Korrelationskoeffizient von Pearson wird für die Korrelationsanalyse zwischen Blutdruck und klinischen Daten wie Diabetesdauer, Stoffwechselkontrolle (HbA1c) verwendet. Eine multivariate Analyse wird verwendet, um klinische Demografien zu bewerten, die starke Prädiktoren für nächtliche HTN sind.

Klinische Bedeutung:

Nächtlicher Bluthochdruck, wie mittels ABPM identifiziert, ist das früheste Anzeichen von Bluthochdruck bei Jugendlichen mit T1DM. Wir haben zuvor gezeigt, dass es bei einer beträchtlichen Anzahl von diabetischen Jugendlichen vorhanden ist. Wie zuvor bei Erwachsenen gezeigt, kann Melatonin diese Veränderungen modifizieren, was eine wünschenswerte Wirkung bei diesen Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen wäre.