Het effect van melatonine op vroege tekenen van hypertensie bij tieners met diabetes mellitus type 1

Voortijdige en uitgebreide atherosclerose en het verhoogde risico op cardiovasculaire aandoeningen (CVD) zijn de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met type 1 diabetes (T1DM), met een tot 20-voudige toename in mortaliteit door CVD. De meeste patiënten met diabetes zullen hypertensie ontwikkelen, wat een belangrijke bepalende factor is voor zowel microvasculaire als cardiovasculaire complicaties.

De pediatrische populatie is veel minder bestudeerd, maar desalniettemin suggereren voldoende gegevens dat het risico op hart- en vaatziekten tijdens de kindertijd aan het licht komt. Tot 16% van de adolescenten met T1DM heeft hypertensie, en onderzoeken met 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABPM) bij normotensieve adolescenten met T1DM hebben verlies van het dagelijkse systolische ritme en nachtelijke hypertensie vastgesteld . Bovendien kunnen veel normotensieve patiënten de fysiologische daling van de bloeddruk 's nachts verliezen ("niet-dippers") en ook dit correleert met vroege vasculaire veranderingen. Deze vroege verandering leidt later vaak tot openlijke hypertensie. De prevalentie van HVZ in deze populatie wijst op het belang van vroege identificatie van bekende HVZ-risicofactoren en vroegtijdige interventie. Gegevens van de Pathological Determinant in Youth (PDAY) studie hebben aangetoond dat vroege veranderingen die leiden tot atherosclerose bestaan ​​in de adolescentie. Deze gegevens benadrukken het belang van het identificeren van asymptomatische patiënten in de vroege stadia van vasculaire veranderingen.

Slaap en hypertensie:

Tijdens de adolescentie verandert de totale slaapduur en verschuiven de slaap/waaktijden zodanig dat tieners laat naar bed gaan en nog later wakker worden. Het circadiane timingsysteem dat verantwoordelijk is voor deze fasevertraging in slaap wordt beïnvloed door hormonale veranderingen tijdens de puberteit, met name een vertraging in de melatoninesecretie. Slechts 20% van de adolescenten voldoet aan de aanbevelingen voor uren slaap doordeweeks (9-9,25 uur), en adolescenten overcompenseren vaak in het weekend met vertraagde ontwaaktijden. Er zijn slechts beperkte gegevens over slaappatronen bij type T1DM-patiënten. Veranderde slaap kan van groter belang zijn bij adolescenten met T1DM, omdat een verstoorde slaaparchitectuur voorkomt bij kinderen met diabetes, en slaapgebrek de insulinegevoeligheid bij diabetici aantast. We hebben eerder een studie gepubliceerd waarin slaapgewoonten bij adolescenten met diabetes en niet-diabetes werden vergeleken, waaruit bleek dat ondanks de intensieve behandeling die ze nodig hebben, waarbij ze op bepaalde tijden eten en insuline injecteren, waaronder in de vroege ochtend, de adolescenten met diabetes hun slaapgewoonten niet aanpasten in vergelijking met gezonde adolescenten10. Er is eerder gemeld dat in bepaalde situaties waarin een verstoorde slaap optreedt, inclusief nachtdienstmedewerkers, de "nachtelijke dip" in de bloeddruk verdwijnt.11 In een voorlopige observationele studie die we hebben uitgevoerd in de diabeteskliniek van het Safra kinderziekenhuis, konden we meer dan 50% van de adolescenten met T1DM identificeren als "non-dippers" bij het meten van continue bloeddruk met behulp van ABPM. Meer dan 20% van de adolescenten met diabetes had openlijke hypertensie boven het 95ste %ile voor leeftijd en lengte, vergeleken met 0% in de controlegroep, en ondanks dat ze normotensief waren tijdens kliniekbezoeken12. Bovendien werd bij diabetici een significante toename van de hypertensiebelasting waargenomen in vergelijking met gezondheidscontroles, alleen tijdens de slaap en niet tijdens de uren dat ze wakker waren.

Alle hierboven beschreven informatie wijst in de richting van de hypothese dat adolescenten met T1DM risico lopen op het ontwikkelen van nachtelijke hypertensie terwijl ze nog steeds normotensief blijven bij beoordeling tijdens kliniekbezoeken.

Studies uitgevoerd door Grossman et al. in het medisch centrum van Sheba toonde een verminderde nachtelijke melatoninesecretie bij non-dipper hypertensieve patiënten en verbetering van de nachtelijke bloeddruk met behulp van gecontroleerde afgifte (CR) melatonine. 13-14 Melatonine is een circulerend neurohormoon dat voornamelijk 's nachts wordt uitgescheiden. Het is belangrijk bij het overbrengen van de dagelijkse cyclus van licht en duisternis naar het lichaam, waardoor circadiane ritmes worden gereguleerd. Naast zijn regulerende rol heeft melatonine een antioxidatieve capaciteit, immunomodulerende potentie en anabole eigenschappen die kunnen worden verminderd door behandeling met insuline. Het is aangetoond dat adolescenten met T1DM verminderde niveaus van melatonine afscheiden in vergelijking met gezonde controles.15 Melatonine wordt al vele jaren gebruikt in de pediatrische populatie voor verschillende slaapstoornissen en in onderzoeken naar de andere eigenschappen ervan, waaronder nachtelijke bloeddrukcontrole, en het heeft een goed veiligheidsprofiel.16-17.

Studiedoel:

Om het effect van behandeling met melatonine op nachtelijke hypertensie bij adolescenten en jongvolwassenen met T1DM te beoordelen.

PROTOCOLBESCHRIJVING

De voorgestelde studie zal plaatsvinden in de pediatrische diabeteskliniek in het medisch centrum van Sheba. We streven ernaar om 30 adolescenten van 12-21 jaar T1DM te rekruteren. De wervingsfase zal naar verwachting een jaar duren.

Inclusiecriteria: T1DM van minimaal 2 jaar. Uitsluitingscriteria: 1. Bekende hypertensie. 2. Gebruik van bloeddrukverlagende medicatie. 3. Abnormale nierfunctie of leverfunctie. 4. Lactose-intolerantie.

Studie ontwerp:

Cross-sectionele analyse: elke proefpersoon krijgt 's nachts een ABPM. Het doel van deze fase is om de subgroep van "non-dippers" te identificeren. De groep "non-dippers" zal worden aangeworven voor de interventiefase.

Interventionele fase: 15-20 proefpersonen met een abnormaal ABPM-onderzoek zullen gedurende in totaal 4 weken worden behandeld met Melatonine-CR 2 mg (Circadin®) en een herhaling van ABPM ondergaan. Vergelijking van ABPM-resultaten tussen de eerste test en de tweede test die volgt op 1 maand melatoninebehandeling zal worden gedaan.

methoden:

In aanmerking komende patiënten zullen worden benaderd en gerekruteerd tijdens routinebezoeken aan de kliniek. Na toestemming krijgen de proefpersonen een ABMP-apparaat, hetzij tijdens kliniekbezoeken, hetzij bij hen thuis afgeleverd door een van de onderzoekers of onderzoeksassistent. De patiënt zal worden geïnstrueerd hoe de bloeddrukmanchet om de arm moet worden geplaatst en hoe de registratie van de bloeddruk moet worden gestart. Bloeddrukmeting zal worden gedaan met behulp van een ABPM-apparaat (SpaceLabs) dat vaak wordt gebruikt voor klinische doeleinden. De volgende dag na de test wordt het ABPM-apparaat door de onderzoekers bij de familie opgehaald.

De proefpersonen krijgen melatoninetabletten mee, die ze 's avonds binnen 1 uur voor het slapen gaan innemen. De proefpersonen zullen na de eerste nacht van het onderzoek worden gecontacteerd om te controleren op bijwerkingen, en de proefpersonen zullen de contactgegevens van de onderzoekers krijgen om eventuele bijwerkingen die tijdens de maand van het onderzoek kunnen optreden, te melden.

Veiligheid:

Afgezien van het uitgebreide gebruik van melatonine bij kinderen en een uitstekend veiligheidsprofiel, is het specifieke merk dat in dit onderzoek is gebruikt - Circadin®, een formulering met gecontroleerde afgifte, in meerdere onderzoeken gebruikt, ook bij kinderen, en heeft het een goed veiligheidsprofiel18 -21.

Indicaties voor beëindiging van studiedeelname van een deelnemer:

1. Ontwikkeling van nadelige effecten op melatonine.
2. Bijkomende medische aandoening die ziekenhuisopname of behandeling met bloeddrukverlagende medicatie vereist.
3. Deelnemer of ouders willen om welke reden dan ook stoppen met het onderzoek.

Klinisch toezicht tijdens de studie:

Deelnemers worden gecontacteerd na de eerste nacht dat ze melatonine krijgen en vervolgens wekelijks tot voltooiing van het onderzoek, om te screenen op bijwerkingen. Deelnemers ontvangen het directe telefoonnummer van een arts in de studiegroep met wie ze op elk moment contact kunnen opnemen met vragen over het medicijn of bijwerkingen tijdens het onderzoek. Elke bijwerking zal worden gedocumenteerd en indien ernstig, zal overwogen worden om de studie helemaal stop te zetten met rapport aan de commissie van Helsinki en het ministerie van Volksgezondheid.

Statistische analyse:

Percentages van abnormale nachtelijke bloeddruk zullen worden vergeleken tussen de groep vóór de behandeling en de groep na de behandeling met behulp van een x2-analyse. Continue variabelen zoals systolische en diastolische BP zullen worden vergeleken met behulp van t-test, pre- en postbehandeling.

De correlatiecoëfficiënt van Pearson zal worden gebruikt voor correlatieanalyse tussen BP en klinische gegevens als diabetesduur, metabole controle (HbA1c). Multivariate analyse zal worden gebruikt om klinische demografische gegevens te beoordelen die sterke voorspellers zijn van nachtelijke HTN.

Klinisch belang:

Nachtelijke hypertensie zoals geïdentificeerd met behulp van ABPM is het vroegste teken van hypertensie bij adolescenten met T1DM. We hebben eerder aangetoond dat het aanwezig is bij een aanzienlijk aantal adolescenten met diabetes. Melatonine, zoals eerder aangetoond bij volwassenen, kan deze veranderingen wijzigen, wat een gewenst effect zou zijn bij deze patiënten met een risico op cardiovasculaire complicaties.