Effekten av melatonin på tidlige tegn på hypertensjon hos tenåringer med diabetes mellitus type 1

Prematur og omfattende aterosklerose og økt risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD) er de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet hos pasienter med type 1 diabetes (T1DM), med en opptil 20 ganger økning i dødelighet av CVD. De fleste pasienter med diabetes vil utvikle hypertensjon som er en viktig determinant for både mikrovaskulære og kardiovaskulære komplikasjoner.

Den pediatriske populasjonen er mye mindre studert, men tilstrekkelige data tyder likevel på at risikoen for CVD oppstår i løpet av barndommen. Opptil 16 % av ungdommer med T1DM har hypertensjon, og studier med 24-timers ambulant blodtrykksmåling (ABPM) hos normotensive ungdommer med T1DM har identifisert tap av systolisk døgnrytme og nattlig hypertensjon. Dessuten kan mange normotensive pasienter ha et tap av det fysiologiske fallet i BP i løpet av natten ("non-dippers"), og dette korrelerer også med tidlige vaskulære endringer. Denne tidlige endringen fører ofte til ærlig hypertensjon senere. Prevalensen av CVD i denne populasjonen peker på viktigheten av tidlig identifisering av kjente CVD-risikofaktorer og tidlig intervensjon. Data fra studien Pathological Determinant in Youth (PDAY) har vist at tidlige endringer som fører til aterosklerose eksisterer i ungdomsårene. Disse dataene understreker viktigheten av å identifisere asymptomatiske pasienter i de tidlige stadiene av vaskulære endringer.

Søvn og hypertensjon:

I ungdomsårene endres den totale søvnvarigheten og søvn-/våknetidene slik at tenåringer legger seg sent og våkner enda senere. Døgntidssystemet som er ansvarlig for denne faseforsinkelsen i søvnen er påvirket av hormonelle endringer under puberteten, spesielt en forsinkelse i melatoninsekresjonen. Bare 20 % av ungdommene oppfyller anbefalingene for timers søvn i løpet av uken (9-9,25 timer), og ungdommer overkompenserer ofte i helgene med forsinkede oppvåkningstider. Det er bare begrensede data som beskriver søvnmønster hos pasienter av typen T1DM. Endret søvn kan være av større relevans hos ungdom med T1DM, fordi forstyrret søvnarkitektur forekommer hos barn med diabetes, og søvnforstyrrelse svekker insulinfølsomheten hos diabetikere. Vi publiserte tidligere en studie som sammenligner søvnvaner hos diabetikere og ikke-diabetiske ungdommer, og viser at til tross for den intensive behandlingen de trenger som innebærer å spise og injisere insulin til bestemte tider, inkludert tidlig om morgenen, gjorde ikke de diabetiske ungdommene tilpasninger til søvnvanene sine. sammenlignet med friske ungdommer10. Det har tidligere blitt rapportert at i visse situasjoner der søvnforstyrrelser oppstår, inkludert nattskiftarbeidere, er det tap av den "nattlige nedgangen" i blodtrykket.11 I en foreløpig observasjonsstudie vi utførte i diabetesklinikken ved Safra barnesykehus, klarte vi å identifisere mer enn 50 % av ungdommer med T1DM som "non-dippers" ved måling av kontinuerlig BP ved bruk av ABPM. Mer enn 20 % av diabetiske ungdommer hadde ærlig hypertensjon over 95 % for alder og høyde sammenlignet med 0 % i kontrollgruppen, og til tross for at de var normotensive under klinikkbesøk12. I tillegg ble en signifikant økning i hypertensjonsbelastning sett hos diabetikere sammenlignet med helsekontroller kun under søvn, og ikke våkne timer.

All informasjonen beskrevet ovenfor peker mot hypotesen om at ungdom med T1DM er i fare for å utvikle nattlig hypertensjon mens de fortsatt forblir normotensive når de vurderes under klinikkbesøk.

Studier utført av Grossman et al. ved Sheba medisinske senter viste nedsatt nattlig melatoninsekresjon hos ikke-dypper hypertensive pasienter, og forbedring av nattlig BP ved bruk av kontrollert frigjøring (CR) melatonin. 13-14 Melatonin er et sirkulerende nevrohormon som hovedsakelig skilles ut om natten. Det er viktig for å formidle den daglige syklusen av lys og mørke til kroppen, og dermed regulere døgnrytmer. I tillegg til sin regulerende rolle, har melatonin antioksidativ kapasitet, immunmodulerende styrke og anabole egenskaper som kan reduseres ved behandling med insulin. Det er vist at ungdom med T1DM skiller ut reduserte nivåer av melatonin sammenlignet med friske kontroller.15 Melatonin har vært brukt i mange år i den pediatriske befolkningen for ulike søvnforstyrrelser og i studier som vurderer dets andre egenskaper, inkludert nattlig BP-kontroll, og det har en god sikkerhetsprofil.16-17.

Studiemål:

For å vurdere effekten av behandling med melatonin på nattlig hypertensjon hos ungdom og unge voksne med T1DM.

PROTOKOLL BESKRIVELSE

Den foreslåtte studien vil finne sted i den pediatriske diabetesklinikken ved Sheba medisinske senter. Vi tar sikte på å rekruttere 30 ungdommer i alderen 12-21 år T1DM. Rekrutteringsfasen er planlagt å vare i ett år.

Inklusjonskriterier: T1DM på minst 2 år. Eksklusjonskriterier: 1. Kjent hypertensjon. 2. Bruk av BP-senkende medisiner. 3. Unormal nyrefunksjon eller leverfunksjon. 4. Laktoseintoleranse.

Studere design:

Tverrsnittsanalyse: Hvert emne vil ha en ABPM over natten. Hensikten med denne fasen er å identifisere undergruppen av "ikke-dippere". Gruppen "ikke-dippere" vil bli rekruttert til intervensjonsfasen.

Intervensjonsfase: 15-20 forsøkspersoner med en unormal ABPM-studie vil bli behandlet med Melatonin-CR 2mg (Circadin®) i totalt 4 uker og få utført en repetisjon av ABPM. Sammenligning av ABPM-resultater mellom den første testen og den andre testen som følger etter 1 måneds melatoninbehandling vil bli gjort.

Metoder:

Kvalifiserte pasienter vil bli kontaktet og rekruttert under rutinemessige klinikkbesøk. Etter samtykke vil forsøkspersonene få en ABMP-enhet, enten under klinikkbesøk eller levert til deres hjem av en av etterforskerne eller forskningsassistenten. Pasienten vil bli instruert i hvordan man plasserer BP-mansjetten på armen og starter registreringen av BP. Blodtrykksovervåking vil bli utført ved hjelp av en ABPM-enhet (SpaceLabs) som vanligvis brukes til kliniske formål. I løpet av dagen etter testen vil ABPM-enheten bli hentet fra familien av etterforskerne.

Melatonintabletter vil bli gitt til forsøkspersonene, og vil bli tatt innen 1 time før de legger seg om natten. Forsøkspersonene vil bli kontaktet etter den første natten av studien for å overvåke for uønskede hendelser, og forsøkspersonene vil bli gitt kontaktinformasjon til forskerne for å rapportere eventuelle bivirkninger som kan oppstå i løpet av studiemåneden.

Sikkerhet:

Bortsett fra den omfattende bruken av melatonin hos barn, og en utmerket sikkerhetsprofil, har det spesifikke merket brukt i denne studien - Circadin®, som er en formulering med kontrollert frigjøring, blitt brukt i flere studier, inkludert hos barn og har en god sikkerhetsprofil18 -21.

Indikasjoner på avslutning av studiedeltakelse for en deltaker:

1. Utvikling av uønskede effekter på melatonin.
2. Interkurrent medisinsk tilstand som krever sykehusinnleggelse eller behandling med blodtrykkssenkende medisiner.
3. Deltaker eller foreldre ønsker å stoppe studien uansett grunn.

Klinisk overvåking under studien:

Deltakerne vil bli kontaktet etter den første natten de får melatonin og deretter ukentlig frem til studien er fullført, for å screene for uønskede hendelser. Deltakerne vil motta det direkte telefonnummeret til en lege i studiegruppen som de kan kontakte når som helst med spørsmål knyttet til stoffet eller uønskede hendelser under studien. Enhver uønsket hendelse vil bli dokumentert, og hvis den er alvorlig, vil det vurderes å stoppe studien helt med rapport til Helsingfors-komiteen og helsedepartementet.

Statistisk analyse:

Forekomster av unormal nattlig blodtrykk vil bli sammenlignet mellom forbehandlingsgruppen og gruppen etter behandling ved hjelp av en x2-analyse. Kontinuerlige variabler som systolisk og diastolisk BP vil bli sammenlignet ved bruk av t-test, før og etter behandling.

Pearsons korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for korrelasjonsanalyse mellom BP og kliniske data som diabetesvarighet, metabolsk kontroll (HbA1c). Multivariat analyse vil bli brukt for å vurdere klinisk demografi som er sterke prediktorer for nattlig HTN.

Klinisk betydning:

Nattlig hypertensjon identifisert ved bruk av ABPM er det tidligste tegnet på hypertensjon hos ungdom med T1DM. Vi har tidligere vist at det er tilstede hos et betydelig antall diabetiske ungdommer. Melatonin, som tidligere vist hos voksne, kan endre disse endringene, noe som ville være en ønskelig effekt hos disse pasientene med risiko for kardiovaskulære komplikasjoner.