L'effetto della melatonina sui primi segni di ipertensione negli adolescenti con diabete mellito di tipo 1

L'aterosclerosi precoce ed estesa e l'aumento del rischio di malattie cardiovascolari (CVD) sono le principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1DM), con un aumento fino a 20 volte della mortalità per CVD. La maggior parte dei soggetti con diabete svilupperà ipertensione che è un fattore determinante sia delle complicanze microvascolari che cardiovascolari.

La popolazione pediatrica è molto meno studiata ma ciononostante dati sufficienti suggeriscono che il rischio di CVD emerge durante l'infanzia. Fino al 16% degli adolescenti con T1DM soffre di ipertensione e gli studi che utilizzano il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) 24 ore su 24 in adolescenti normotesi con T1DM hanno identificato la perdita del ritmo sistolico diurno e l'ipertensione notturna. Inoltre, molti pazienti normotesi, possono avere una perdita del calo fisiologico della pressione arteriosa durante la notte ("non-dippers") e anche questo si correla con alterazioni vascolari precoci. Questo cambiamento precoce porta spesso a franca ipertensione in seguito. La prevalenza di CVD in questa popolazione sottolinea l'importanza dell'identificazione precoce dei fattori di rischio CVD noti e dell'intervento precoce. I dati dello studio Pathological Determinant in Youth (PDAY) hanno dimostrato che nell'adolescenza esistono cambiamenti precoci che portano all'aterosclerosi. Questi dati sottolineano l'importanza di identificare i pazienti asintomatici nelle prime fasi dei cambiamenti vascolari.

Sonno e ipertensione:

Durante l'adolescenza, la durata totale del sonno cambia e i tempi di sonno/veglia cambiano in modo tale che gli adolescenti vanno a letto tardi e si svegliano anche più tardi. Il sistema di temporizzazione circadiano responsabile di questo ritardo di fase nel sonno è influenzato dai cambiamenti ormonali durante la pubertà, in particolare un ritardo nella secrezione di melatonina. Solo il 20% degli adolescenti soddisfa le raccomandazioni per le ore di sonno durante la settimana (9-9,25 h) e gli adolescenti spesso compensano eccessivamente nei fine settimana con tempi di risveglio ritardati. Ci sono solo dati limitati che descrivono i modelli di sonno nei pazienti con T1DM. Il sonno alterato può essere di maggiore rilevanza negli adolescenti con T1DM, perché l'architettura del sonno interrotta si verifica nei bambini con diabete e la depravazione del sonno compromette la sensibilità all'insulina nei soggetti diabetici. In precedenza abbiamo pubblicato uno studio che confrontava le abitudini del sonno negli adolescenti diabetici e non diabetici, dimostrando che, nonostante il trattamento intensivo di cui hanno bisogno che comporta mangiare e iniettare insulina in determinati orari, anche al mattino presto, gli adolescenti diabetici non hanno apportato modifiche alle loro abitudini del sonno rispetto agli adolescenti sani10. È stato precedentemente riportato che in alcune situazioni in cui si verifica un sonno interrotto, compresi i lavoratori notturni, si verifica una perdita del "calo notturno" della pressione sanguigna.11 In uno studio osservazionale preliminare che abbiamo eseguito nella clinica del diabete presso l'ospedale pediatrico Safra, siamo stati in grado di identificare oltre il 50% degli adolescenti con T1DM come "non-dipper" durante la misurazione continua della PA utilizzando l'ABPM. Più del 20% degli adolescenti diabetici presentava un'ipertensione franca superiore al 95%ile per età e altezza rispetto allo 0% nel gruppo di controllo e nonostante fosse normoteso durante le visite cliniche12. Inoltre, nei diabetici è stato osservato un aumento significativo del carico di ipertensione rispetto ai controlli sanitari solo durante il sonno e non durante le ore di veglia.

Tutte le informazioni sopra descritte, puntano verso l'ipotesi che gli adolescenti con T1DM siano a rischio di sviluppare ipertensione notturna pur rimanendo normotesi quando valutati durante le visite cliniche.

Gli studi condotti da Grossman et al. presso il centro medico Sheba ha mostrato una ridotta secrezione notturna di melatonina in pazienti ipertesi non dipper e un miglioramento della pressione arteriosa notturna utilizzando melatonina a rilascio controllato (CR). 13-14 La melatonina è un neuroormone circolante secreto prevalentemente durante la notte. È importante per trasmettere al corpo il ciclo quotidiano di luce e buio, regolando così i ritmi circadiani. Oltre al suo ruolo regolatore, la melatonina ha capacità antiossidante, potenza immunomodulante e proprietà anaboliche che possono essere ridotte dal trattamento con insulina. È stato dimostrato che gli adolescenti con T1DM secernono livelli ridotti di melatonina rispetto ai controlli sani.15 La melatonina è stata utilizzata per molti anni nella popolazione pediatrica per vari disturbi del sonno e in studi che valutano le sue altre proprietà, incluso il controllo notturno della pressione arteriosa, e ha un buon profilo di sicurezza.16-17.

Scopo dello studio:

Per valutare l'effetto del trattamento con melatonina sull'ipertensione notturna negli adolescenti e nei giovani adulti con T1DM.

DESCRIZIONE DEL PROTOCOLLO

Lo studio suggerito si svolgerà nella clinica pediatrica per il diabete presso il centro medico Sheba. Miriamo a reclutare 30 adolescenti di età compresa tra 12 e 21 anni T1DM. La fase di reclutamento dovrebbe durare un anno.

Criteri di inclusione: T1DM di almeno 2 anni. Criteri di esclusione: 1. Ipertensione nota. 2. Uso di farmaci per abbassare la pressione arteriosa. 3. Funzionalità renale o epatica anomala. 4. Intolleranza al lattosio.

Disegno dello studio:

Analisi trasversale: a ogni soggetto verrà eseguito un ABPM durante la notte. Lo scopo di questa fase è identificare il sottogruppo dei "non dipper". Il gruppo dei "non dipper" sarà reclutato per la fase interventistica.

Fase interventistica: 15-20 soggetti con uno studio ABPM anormale saranno trattati con Melatonina-CR 2 mg (Circadin®) per un totale di 4 settimane e avranno una ripetizione dell'ABPM. Verrà effettuato il confronto dei risultati dell'ABPM tra il primo test e il secondo test che segue 1 mese di trattamento con melatonina.

Metodi:

I pazienti idonei verranno contattati e reclutati durante le visite cliniche di routine. Dopo il consenso, ai soggetti verrà fornito un dispositivo ABMP, durante le visite cliniche o consegnato a casa loro da uno degli investigatori o assistente di ricerca. Il paziente verrà istruito su come posizionare il bracciale BP sul braccio e avviare la registrazione della BP. Il monitoraggio della pressione arteriosa verrà effettuato utilizzando un dispositivo ABPM (SpaceLabs) comunemente utilizzato per scopi clinici. Durante il giorno successivo al test, il dispositivo ABPM verrà ritirato dalla famiglia dagli investigatori.

Le compresse di melatonina verranno fornite ai soggetti e saranno assunte entro 1 ora prima di andare a dormire la notte. I soggetti verranno contattati dopo la prima notte dello studio per monitorare gli eventi avversi e ai soggetti verranno fornite le informazioni di contatto dei ricercatori per segnalare eventuali reazioni avverse che potrebbero verificarsi durante il mese dello studio.

Sicurezza:

A parte l'ampio uso di melatonina nei bambini e un eccellente profilo di sicurezza, il marchio specifico utilizzato in questo studio - Circadin®, che è una formulazione a rilascio controllato, è stato utilizzato in numerosi studi, anche nei bambini e ha un buon profilo di sicurezza18 -21.

Indicazioni per la cessazione della partecipazione allo studio di un partecipante:

1. Sviluppo di effetti avversi alla melatonina.
2. Condizione medica intercorrente che richiede l'ospedalizzazione o il trattamento con farmaci per abbassare la pressione arteriosa.
3. Il partecipante o i genitori desiderano interrompere lo studio per qualsiasi motivo.

Sorveglianza clinica durante lo studio:

I partecipanti verranno contattati dopo la prima notte in cui ricevono la melatonina e poi settimanalmente fino al completamento dello studio, per lo screening degli eventi avversi. I partecipanti riceveranno il numero di telefono diretto di un medico nel gruppo di studio che possono contattare in qualsiasi momento con domande relative al farmaco o eventi avversi durante lo studio. Qualsiasi evento avverso sarà documentato e, se grave, verrà presa in considerazione la possibilità di interrompere del tutto lo studio con segnalazione al comitato di Helsinki e al ministero della salute.

Analisi statistica:

I tassi di PA notturna anormale saranno confrontati tra il gruppo pretrattamento e il gruppo post trattamento utilizzando un'analisi x2. Le variabili continue come la pressione arteriosa sistolica e diastolica saranno confrontate utilizzando t-test, pre e post trattamento.

Il coefficiente di correlazione di Pearson sarà utilizzato per l'analisi di correlazione tra BP e dati clinici come durata del diabete, controllo metabolico (HbA1c). L'analisi multivariata verrà utilizzata per valutare i dati demografici clinici che sono forti predittori di HTN notturna.

Importanza clinica:

L'ipertensione notturna identificata utilizzando l'ABPM è il primo segno di ipertensione negli adolescenti con T1DM. Abbiamo precedentemente dimostrato che è presente in un numero significativo di adolescenti diabetici. La melatonina, come precedentemente mostrato negli adulti, può modificare questi cambiamenti che sarebbero un effetto auspicabile in questi pazienti a rischio di complicanze cardiovascolari.