Melatoniinin vaikutus verenpainetaudin varhaisiin merkkeihin teini-ikäisillä, joilla on tyypin 1 diabetes

Ennenaikainen ja laaja ateroskleroosi ja lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien (CVD) riski ovat tärkeimmät sairastuvuuden ja kuolleisuuden syyt tyypin 1 diabetesta (T1DM) sairastavilla potilailla, ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on jopa 20-kertainen. Useimmille diabeetikoista kehittyy verenpainetauti, joka on sekä mikrovaskulaaristen että kardiovaskulaaristen komplikaatioiden päätekijä.

Lapsiväestöä on tutkittu paljon vähemmän, mutta riittävät tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että sydän- ja verisuonitautiriski ilmenee lapsuudessa. Jopa 16 %:lla T1DM:ää sairastavista nuorista on kohonnut verenpaine, ja tutkimukset, joissa käytettiin 24 tunnin ambulatorista verenpaineen seurantaa (ABPM) normotensiivisillä nuorilla, joilla on T1DM, ovat tunnistaneet vuorokauden systolisen rytmin katoamisen ja yöllisen verenpaineen. Lisäksi monilla normotensiivisillä potilailla verenpaineen fysiologinen lasku voi laskea yön aikana ("ei-dippers"), ja tämäkin korreloi varhaisten verisuonimuutosten kanssa. Tämä varhainen muutos johtaa usein myöhemmin avoimeen verenpaineeseen. Sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys tässä populaatiossa viittaa tunnettujen sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden varhaiseen tunnistamiseen ja varhaiseen puuttumiseen. Pathological Determinant in Youth (PDAY) -tutkimuksen tiedot ovat osoittaneet, että ateroskleroosiin johtavia varhaisia ​​muutoksia esiintyy murrosiässä. Nämä tiedot korostavat oireettomien potilaiden tunnistamisen merkitystä verisuonimuutosten varhaisessa vaiheessa.

Uni ja hypertensio:

Teini-iässä unen kokonaiskesto ja uni-/herätysajat muuttuvat siten, että teini-ikäiset menevät nukkumaan myöhään ja heräävät vielä myöhemmin. Tästä unen vaiheen viiveestä vastuussa olevaan vuorokausiajoitusjärjestelmään vaikuttavat murrosiän aikaiset hormonaaliset muutokset, erityisesti melatoniinin erittymisen viivästyminen. Vain 20 % nuorista täyttää viikoittain (9-9,25 h) unitunteja koskevat suositukset, ja nuoret kompensoivat usein viikonloppuisin liian myöhään heräämisajoilla. Tyypin T1DM-potilaiden unihäiriöistä on vain vähän tietoa. Muuttuneella unella voi olla suurempi merkitys nuorilla, joilla on T1DM, koska uniarkkitehtuuri on häiriintynyt diabeetikoilla ja unihäiriöt heikentävät insuliiniherkkyyttä diabeetikoilla. Julkaisimme aiemmin tutkimuksen, jossa verrattiin diabeetikkojen ja ei-diabeettisten nuorten nukkumistottumuksia, mikä osoitti, että huolimatta heidän tarvitsemastaan ​​intensiivisestä hoidosta, joka sisältää syömisen ja insuliinin ruiskeen tiettyinä aikoina, myös aikaisin aamulla, diabeetikot eivät tehneet muutoksia nukkumistottumuksiinsa. verrattuna terveisiin nuoriin10. Aiemmin on raportoitu, että tietyissä tilanteissa, joissa unihäiriöitä esiintyy, mukaan lukien yövuorotyöntekijät, verenpaineen "yöllinen lasku" häviää.11 Alustavassa havainnointitutkimuksessa, jonka suoritimme Safran lastensairaalan diabetesklinikalla, pystyimme tunnistamaan yli 50 % T1DM:ää sairastavista nuorista "ei-dippereiksi", kun mitattiin jatkuvaa verenpainetta ABPM:n avulla. Yli 20 %:lla diabeetikoista nuorista oli selvä hypertensio yli 95 % iän ja pituuden suhteen verrattuna 0 %:iin kontrolliryhmässä, vaikka ne olivat normotensiivisiä klinikkakäyntien aikana12. Lisäksi diabeetikoilla havaittiin merkittävää verenpainekuormituksen kasvua terveyskontrolleihin verrattuna vain unen aikana, ei valveillaoloaikoina.

Kaikki yllä kuvatut tiedot viittaavat hypoteesiin, jonka mukaan T1DM-nuoret ovat vaarassa sairastua yölliseen verenpainetautiin, vaikka he ovat edelleen normaalipainoisia, kun niitä arvioidaan klinikkakäyntien aikana.

Grossmanin et al. Sheban lääkärikeskuksessa havaittiin heikentynyttä yöllistä melatoniinin eritystä ei-dipper-hypertensiivisillä potilailla ja yön verenpaineen paranemista käyttämällä kontrolloidusti vapautuvaa (CR) melatoniinia. 13-14 Melatoniini on kiertävä neurohormoni, jota erittyy pääasiassa yöllä. Se on tärkeä välittäessäsi päivittäistä valon ja pimeyden kiertokulkua kehoon ja sääteleen siten vuorokausirytmejä. Säätelevän roolinsa lisäksi melatoniinilla on antioksidanttikykyä, immunomoduloivaa tehoa ja anabolisia ominaisuuksia, joita insuliinihoito voi heikentää. On osoitettu, että nuoret, joilla on T1DM, erittävät vähemmän melatoniinia verrattuna terveisiin kontrolleihin. Melatoniinia on käytetty useiden vuosien ajan lapsiväestössä erilaisiin unihäiriöihin ja sen muita ominaisuuksia arvioivissa tutkimuksissa, mukaan lukien yöllinen verenpaineen hallinta, ja sillä on hyvä turvallisuusprofiili.16-17.

Opintojen tavoite:

Arvioida melatoniinihoidon vaikutusta yölliseen verenpaineeseen nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on T1DM.

PROTOKOLLA KUVAUS

Ehdotettu tutkimus suoritetaan lasten diabetesklinikalla Sheban lääketieteellisessä keskuksessa. Pyrimme rekrytoimaan 30 12-21-vuotiasta nuorta T1DM. Rekrytointivaiheen on suunniteltu kestävän vuoden.

Sisällytyskriteerit: T1DM vähintään 2 vuotta. Poissulkemiskriteerit: 1. Tunnettu verenpainetauti. 2. Verenpainetta alentavien lääkkeiden käyttö. 3. Epänormaali munuaisten tai maksan toiminta. 4. Laktoosi-intoleranssi.

Opintojen suunnittelu:

Poikkileikkausanalyysi: Jokaiselle koehenkilölle tehdään yön yli ABPM. Tämän vaiheen tarkoituksena on tunnistaa "ei-dipperien" alaryhmä. "Ei-oppineiden" ryhmä rekrytoidaan interventiovaiheeseen.

Interventiovaihe: 15-20 potilasta, joilla on epänormaali ABPM-tutkimus, hoidetaan Melatonin-CR 2 mg:lla (Circadin®) yhteensä 4 viikon ajan, ja ABPM toistetaan. ABPM-tuloksia verrataan ensimmäisen testin ja toisen testin välillä, joka seuraa 1 kuukauden melatoniinihoitoa.

Menetelmät:

Tukikelpoisia potilaita lähestytään ja rekrytoidaan rutiininomaisten klinikkakäyntien aikana. Suostumuksen jälkeen koehenkilöille toimitetaan ABMP-laite joko klinikkakäyntien aikana tai jonkun tutkijan tai tutkimusavustajan toimittamana kotiinsa. Potilasta neuvotaan, kuinka verenpainemansetti asetetaan käsivarteen ja aloitetaan verenpaineen tallennus. Verenpaineen seuranta suoritetaan ABPM-laitteella (SpaceLabs), jota käytetään yleisesti kliinisiin tarkoituksiin. Seuraavan päivän aikana testin jälkeen tutkijat noutavat ABPM-laitteen perheeltä.

Koehenkilöille annetaan melatoniinitabletteja, jotka otetaan 1 tunnin sisällä ennen nukkumaanmenoa. Koehenkilöihin otetaan yhteyttä tutkimuksen ensimmäisen yön jälkeen haittatapahtumien tarkkailemiseksi, ja koehenkilöille toimitetaan tutkijoiden yhteystiedot, jotta he voivat raportoida kaikista tutkimuskuukauden aikana ilmenneistä haittavaikutuksista.

Turvallisuus:

Lukuun ottamatta melatoniinin laajaa käyttöä lapsilla ja erinomaista turvallisuusprofiilia, tässä tutkimuksessa käytettyä erityistä tuotemerkkiä Circadin®, joka on kontrolloidusti vapautuva formulaatio, on käytetty useissa tutkimuksissa, myös lapsilla, ja sillä on hyvä turvallisuusprofiili18. -21.

Ohjeet osallistujan tutkimukseen osallistumisen lopettamiseen:

1. Melatoniinin haittavaikutusten kehittyminen.
2. Väliaikainen sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa tai hoitoa verenpainetta alentavilla lääkkeillä.
3. Osallistuja tai vanhemmat haluavat keskeyttää tutkimuksen mistä tahansa syystä.

Kliininen seuranta tutkimuksen aikana:

Osallistujiin otetaan yhteyttä ensimmäisen yön jälkeen, kun he saavat melatoniinia, ja sitten viikoittain tutkimuksen päättymiseen asti haittatapahtumien seulomiseksi. Osallistujat saavat tutkimusryhmään kuuluvan lääkärin suoran puhelinnumeron, johon he voivat ottaa yhteyttä milloin tahansa lääkkeeseen tai tutkimuksen aikana liittyviin haittatapahtumiin liittyvissä kysymyksissä. Mahdolliset haittatapahtumat dokumentoidaan ja jos ne ovat vakavia, harkitaan tutkimuksen lopettamista kokonaan raportoimalla Helsingin komitealle ja terveysministeriölle.

Tilastollinen analyysi:

Epänormaalin yöllisen verenpaineen määrää verrataan ennen hoitoa saaneen ryhmän ja hoidon jälkeisen ryhmän välillä käyttämällä x2-analyysiä. Jatkuvia muuttujia, kuten systolista ja diastolista verenpainetta, verrataan t-testillä, ennen hoitoa ja sen jälkeen.

Pearsonin korrelaatiokerrointa käytetään korrelaatioanalyysiin verenpaineen ja kliinisten tietojen, kuten diabeteksen keston, aineenvaihdunnan kontrollin (HbA1c) välillä. Monimuuttuja-analyysiä käytetään kliinisten demografisten tietojen arvioimiseen, jotka ennustavat vahvasti yöllisen HTN:n esiintymistä.

Kliininen merkitys:

ABPM:n avulla tunnistettu yöllinen verenpainetauti on T1DM-nuorten varhaisin merkki verenpaineesta. Olemme aiemmin osoittaneet, että sitä esiintyy merkittävällä määrällä diabeettisia nuoria. Melatoniini, kuten aiemmin on osoitettu aikuisilla, saattaa muuttaa näitä muutoksia, mikä olisi toivottava vaikutus näillä potilailla, joilla on sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riski.