褪黑激素对 1 型糖尿病青少年高血压早期症状的影响

过早和广泛的动脉粥样硬化以及心血管疾病 (CVD) 风险增加是 1 型糖尿病 (T1DM) 患者发病率和死亡率的主要原因，CVD 死亡率增加高达 20 倍。 大多数糖尿病患者会发展为高血压，这是微血管和心血管并发症的主要决定因素。

对儿科人群的研究要少得多，但足够的数据表明 CVD 的风险出现在儿童时期。 高达 16% 的 T1DM 青少年患有高血压，对血压正常的 T1DM 青少年进行 24 小时动态血压监测 (ABPM) 的研究已经确定了昼夜收缩节律丧失和夜间高血压。 此外，许多血压正常的患者可能在夜间失去血压的生理下降（“非杓型”），这也与早期血管变化相关。 这种早期变化经常会导致以后出现明显的高血压。 该人群中 CVD 的流行表明早期识别已知 CVD 危险因素和早期干预的重要性。 来自青年病理决定因素 (PDAY) 研究的数据表明，导致动脉粥样硬化的早期变化存在于青春期。 这些数据强调了在血管变化的早期阶段识别无症状患者的重要性。

睡眠与高血压：

在青春期，总睡眠时间发生变化，睡眠/觉醒时间发生变化，因此青少年上床晚，起床更晚。 造成睡眠阶段延迟的昼夜节律系统受到青春期荷尔蒙变化的影响，特别是褪黑激素分泌的延迟。 只有 20% 的青少年在一周内达到睡眠时间建议（9-9.25 小时），而且青少年经常在周末过度补偿，觉醒时间延迟。 只有有限的数据描述了 1 型糖尿病患者的睡眠模式。 睡眠改变可能与患有 T1DM 的青少年更相关，因为睡眠结构紊乱发生在患有糖尿病的儿童身上，而睡眠不足确实会损害糖尿病患者的胰岛素敏感性。 我们之前发表了一项比较糖尿病和非糖尿病青少年睡眠习惯的研究，表明尽管他们需要强化治疗，包括在特定时间进食和注射胰岛素，包括在清晨，但糖尿病青少年并没有调整他们的睡眠习惯与健康青少年相比10。 之前曾有报道称，在某些情况下，睡眠会中断，包括夜班工人，血压会失去“夜间下降”。 11 在我们在 Safra 儿童医院糖尿病诊所进行的一项初步观察性研究中，我们能够在使用 ABPM 测量连续血压时将超过 50% 的 T1DM 青少年识别为“非杓型”。 超过 20% 的糖尿病青少年有明显的高血压，高于年龄和身高的第 95 个百分点，而对照组为 0%，尽管在就诊期间血压正常 12。 此外，与健康对照组相比，糖尿病患者的高血压负荷仅在睡眠期间显着增加，而不是清醒时间。

上述所有信息都指向一个假设，即患有 T1DM 的青少年有发生夜间高血压的风险，但在就诊期间评估时仍保持正常血压。

Grossman 等人进行的研究。 Sheba 医疗中心的研究表明，非杓型高血压患者夜间褪黑激素分泌受损，使用控释 (CR) 褪黑激素可改善夜间血压。 13-14 褪黑激素是一种主要在夜间分泌的循环神经激素。 重要的是将每日的明暗循环传递给身体，从而调节昼夜节律。 除了其调节作用外，褪黑激素还具有抗氧化能力、免疫调节效力和合成代谢特性，这些特性可能会因胰岛素治疗而减弱。 研究表明，与健康对照组相比，患有 T1DM 的青少年分泌的褪黑激素水平较低。 15 多年来，褪黑激素已在儿科人群中用于治疗各种睡眠障碍，并用于评估其其他特性（包括夜间血压控制）的研究中，并且具有良好的安全性。16-17。

学习目标：

评估褪黑激素治疗对患有 T1DM 的青少年和年轻人夜间高血压的影响。

协议说明

建议的研究将在 Sheba 医疗中心的儿科糖尿病门诊进行。 我们的目标是招募 30 名 12-21 岁的 T1DM 青少年。 招聘阶段计划持续一年。

纳入标准：T1DM 至少 2 年。 排除标准： 1.已知高血压。 2. 使用降压药物。 3.肾功能或肝功能异常。 4. 乳糖不耐症。

学习规划：

横断面分析：每个受试者都将进行夜间 ABPM。 此阶段的目的是识别“非勺子”子组。 “非北斗七星”组将被招募到介入阶段。

干预阶段：15-20 名 ABPM 研究异常的受试者将接受褪黑激素-CR 2mg（Circadin®）治疗，共 4 周，并重复进行 ABPM。 将比较第一次测试和褪黑激素治疗 1 个月后的第二次测试的 ABPM 结果。

方法：

符合条件的患者将在常规门诊就诊期间接触和招募。 同意后，将在门诊期间或由其中一名研究人员或研究助理将 ABMP 设备提供给受试者或送到他们家中。 将指导患者如何将血压袖带放在手臂上并开始记录血压。 血压监测将使用通常用于临床目的的 ABPM 设备 (SpaceLabs) 进行。 在测试后的第二天，ABPM 设备将由调查人员从家庭中收集。

将向受试者提供褪黑激素片，并在他们晚上入睡前 1 小时内服用。 在研究的第一个晚上之后将联系受试者以监测不良事件，并且将向受试者提供研究人员的联系信息以报告在研究期间可能发生的任何不良反应。

安全：

除了褪黑激素在儿童中的广泛使用和出色的安全性外，本研究中使用的特定品牌 - Circadin® 是一种控释制剂，已用于多项研究，包括儿童，具有良好的安全性18 -21。

参与者终止参与研究的指征：

1. 对褪黑激素产生不利影响。
2. 需要住院治疗或使用降压药物治疗的并发疾病。
3. 参与者或父母出于任何原因希望停止研究。

研究期间的临床监测：

参与者将在他们接受褪黑激素的第一个晚上之后被联系，然后每周一次直到研究完成，以筛查不良事件。 参与者将收到研究组医生的直接电话号码，他们可以随时联系该医生，询问有关药物或研究期间不良事件的问题。 将记录任何不良事件，如果严重，将考虑完全停止研究并向赫尔辛基委员会和卫生部报告。

统计分析：

将使用 x2 分析比较治疗前组和治疗后组之间异常夜间血压的发生率。 收缩压和舒张压等连续变量将使用 t 检验、治疗前和治疗后进行比较。

Pearson 相关系数将用于 BP 与糖尿病病程、代谢控制 (HbA1c) 等临床数据之间的相关性分析。 多变量分析将用于评估临床人口统计学，这是夜间 HTN 的强预测因子。

临床重要性：

使用 ABPM 确定的夜间高血压是患有 T1DM 的青少年高血压的最早迹象。 我们之前已经表明，它存在于大量糖尿病青少年中。 褪黑激素，如先前在成人中显示的那样，可能会改变这些变化，这对这些有心血管并发症风险的患者来说是一种理想的效果。