Wpływ melatoniny na wczesne objawy nadciśnienia u nastolatków z cukrzycą typu 1

Przedwczesna i rozległa miażdżyca tętnic oraz zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM), z nawet 20-krotnym wzrostem śmiertelności z powodu CVD. U większości chorych na cukrzycę rozwinie się nadciśnienie tętnicze, które jest głównym wyznacznikiem powikłań mikronaczyniowych i sercowo-naczyniowych.

Populacja pediatryczna jest znacznie słabiej zbadana, niemniej jednak wystarczające dane sugerują, że ryzyko CVD pojawia się w dzieciństwie. Do 16% nastolatków z T1DM ma nadciśnienie, a badania wykorzystujące 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABPM) u nastolatków z prawidłowym ciśnieniem tętniczym z T1DM wykazały utratę dobowego rytmu skurczowego i nadciśnienie nocne. Co więcej, u wielu pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym może dochodzić do utraty fizjologicznego spadku BP w nocy („bez spadku ciśnienia”), co również koreluje z wczesnymi zmianami naczyniowymi. Ta wczesna zmiana często prowadzi później do szczerego nadciśnienia. Częstość występowania CVD w tej populacji wskazuje na znaczenie wczesnej identyfikacji znanych czynników ryzyka CVD i wczesnej interwencji. Dane z badania Pathological Determinant in Youth (PDAY) wykazały, że w okresie dojrzewania występują wczesne zmiany prowadzące do miażdżycy. Dane te podkreślają znaczenie identyfikacji bezobjawowych pacjentów we wczesnych stadiach zmian naczyniowych.

Sen i nadciśnienie:

W okresie dojrzewania całkowity czas snu zmienia się, a pory snu i czuwania zmieniają się tak, że nastolatki chodzą spać późno i budzą się jeszcze później. Na okołodobowy system synchronizacji odpowiedzialny za to opóźnienie fazy snu wpływają zmiany hormonalne w okresie dojrzewania, w szczególności opóźnienie wydzielania melatoniny. Tylko 20% nastolatków spełnia zalecenia dotyczące godzin snu w ciągu tygodnia (9-9,25 h), a młodzież często nadkompensuje sobie weekendy opóźnionym czasem budzenia się. Istnieją tylko ograniczone dane opisujące wzorce snu u pacjentów z typem T1DM. Zmieniony sen może mieć większe znaczenie u nastolatków z cukrzycą typu 1, ponieważ u dzieci z cukrzycą występuje zaburzona architektura snu, a deprawacja snu upośledza wrażliwość na insulinę u osób z cukrzycą. Wcześniej opublikowaliśmy badanie porównujące nawyki snu nastolatków z cukrzycą i bez cukrzycy, pokazujące, że pomimo intensywnego leczenia, którego wymagają, polegającego na jedzeniu i wstrzykiwaniu insuliny o określonych porach, w tym wczesnym rankiem, nastolatki z cukrzycą nie dostosowały swoich nawyków związanych ze snem w porównaniu ze zdrową młodzieżą10. Wcześniej informowano, że w pewnych sytuacjach, w których występuje zakłócenie snu, w tym u pracowników nocnej zmiany, dochodzi do utraty „nocnego spadku” ciśnienia krwi.11 We wstępnym badaniu obserwacyjnym, które przeprowadziliśmy w klinice diabetologicznej szpitala dziecięcego Safra, byliśmy w stanie zidentyfikować ponad 50% nastolatków z T1DM jako „bez spadków ciśnienia” podczas ciągłego pomiaru BP za pomocą ABPM. Ponad 20% nastolatków z cukrzycą miało jawne nadciśnienie powyżej 95% ile dla wieku i wzrostu w porównaniu z 0% w grupie kontrolnej, pomimo utrzymywania prawidłowego ciśnienia podczas wizyt w klinice12. Ponadto znaczny wzrost obciążenia nadciśnieniem obserwowano u diabetyków w porównaniu z grupą kontrolną tylko podczas snu, a nie w godzinach czuwania.

Wszystkie powyższe informacje przemawiają za hipotezą, że młodzież z cukrzycą typu 1 jest narażona na ryzyko rozwoju nocnego nadciśnienia tętniczego, a jednocześnie pozostaje w normotensji ocenianej podczas wizyt w klinice.

Badania przeprowadzone przez Grossmana i in. w ośrodku medycznym Sheba wykazało upośledzenie nocnego wydzielania melatoniny u pacjentów z nadciśnieniem bez spadku ciśnienia tętniczego oraz poprawę nocnego ciśnienia tętniczego za pomocą melatoniny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). 13-14 Melatonina jest krążącym neurohormonem wydzielanym głównie w nocy. Jest ważny w przekazywaniu organizmowi dobowego cyklu światła i ciemności, regulując w ten sposób rytmy okołodobowe. Oprócz swojej roli regulacyjnej, melatonina ma zdolność przeciwutleniającą, siłę immunomodulacyjną i właściwości anaboliczne, które mogą być osłabione przez leczenie insuliną. Wykazano, że nastolatki z T1DM wydzielają zmniejszony poziom melatoniny w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.15 Melatonina jest stosowana od wielu lat w populacji pediatrycznej w różnych zaburzeniach snu oraz w badaniach oceniających jej inne właściwości, w tym kontrolę nocnego BP, i ma dobry profil bezpieczeństwa.16-17.

Cel badania:

Ocena wpływu leczenia melatoniną na nocne nadciśnienie tętnicze u młodzieży i młodych dorosłych z T1DM.

OPIS PROTOKOŁU

Proponowane badanie odbędzie się w poradni diabetologicznej dziecięcej w centrum medycznym Sheba. Naszym celem jest rekrutacja 30 nastolatków w wieku 12-21 lat z T1DM. Faza rekrutacji planowana jest na rok.

Kryteria włączenia: T1DM od co najmniej 2 lat. Kryteria wykluczenia: 1. Rozpoznane nadciśnienie tętnicze. 2. Stosowanie leków obniżających ciśnienie krwi. 3. Nieprawidłowa czynność nerek lub wątroby. 4. Nietolerancja laktozy.

Projekt badania:

Analiza przekrojowa: Każdy pacjent będzie miał wykonany nocny ABPM. Celem tej fazy jest zidentyfikowanie podgrupy „non-dippers”. Grupa „non-dippers” zostanie zwerbowana do fazy interwencyjnej.

Faza interwencyjna: 15-20 pacjentów z nieprawidłowym badaniem ABPM będzie leczonych Melatonin-CR 2mg (Circadin®) przez łącznie 4 tygodnie i zostanie powtórzone ABPM. Zostanie wykonane porównanie wyników ABPM między pierwszym testem a drugim testem, który jest wykonywany po 1 miesiącu leczenia melatoniną.

Metody:

Kwalifikujący się pacjenci będą kontaktowani i rekrutowani podczas rutynowych wizyt w klinice. Po wyrażeniu zgody badani zostaną zaopatrzeni w urządzenie ABMP podczas wizyt w klinice lub dostarczone do domu przez jednego z badaczy lub asystenta badawczego. Pacjent zostanie poinstruowany, jak założyć mankiet do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu i rozpocząć rejestrację ciśnienia krwi. Monitorowanie ciśnienia krwi będzie wykonywane za pomocą urządzenia ABPM (SpaceLabs), które jest powszechnie używane do celów klinicznych. Następnego dnia po badaniu urządzenie ABPM zostanie odebrane od rodziny przez śledczych.

Pacjentom zostaną dostarczone tabletki melatoniny, które zostaną przyjęte w ciągu 1 godziny przed pójściem spać w nocy. Z uczestnikami skontaktuje się po pierwszej nocy badania w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych, a uczestnikom zostaną przekazane informacje kontaktowe badaczy w celu zgłoszenia wszelkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić w ciągu miesiąca badania.

Bezpieczeństwo:

Oprócz szerokiego zastosowania melatoniny u dzieci i doskonałego profilu bezpieczeństwa, specyficzna marka użyta w tym badaniu - Circadin®, która jest preparatem o kontrolowanym uwalnianiu, została wykorzystana w wielu badaniach, w tym u dzieci, i ma dobry profil bezpieczeństwa18 -21.

Wskazania do zakończenia udziału w badaniu uczestnika:

1. Rozwój działań niepożądanych melatoniny.
2. Współistniejący stan chorobowy wymagający hospitalizacji lub leczenia lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.
3. Uczestnik lub rodzice chcą przerwać badanie z jakiegokolwiek powodu.

Nadzór kliniczny podczas badania:

Z uczestnikami skontaktujemy się po pierwszej nocy, w której otrzymają melatoninę, a następnie co tydzień, aż do zakończenia badania, w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy otrzymają bezpośredni numer telefonu lekarza z grupy badawczej, z którym mogą się kontaktować w dowolnym momencie w przypadku pytań dotyczących leku lub zdarzeń niepożądanych podczas badania. Każde zdarzenie niepożądane zostanie udokumentowane, a jeśli będzie poważne, rozważone zostanie całkowite przerwanie badania i złożenie raportu do komitetu helsińskiego i ministerstwa zdrowia.

Analiza statystyczna:

Wskaźniki nieprawidłowego nocnego BP zostaną porównane między grupą przed leczeniem a grupą po leczeniu za pomocą analizy x2. Zmienne ciągłe, takie jak skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, zostaną porównane za pomocą testu t, przed i po leczeniu.

Współczynnik korelacji Pearsona zostanie wykorzystany do analizy korelacji między BP a danymi klinicznymi, takimi jak czas trwania cukrzycy, kontrola metaboliczna (HbA1c). Analiza wieloczynnikowa zostanie wykorzystana do oceny danych demograficznych, które są silnymi predyktorami nocnego nadciśnienia tętniczego.

Znaczenie kliniczne:

Nocne nadciśnienie rozpoznane za pomocą ABPM jest najwcześniejszym objawem nadciśnienia tętniczego u młodzieży z cukrzycą typu 1. Wcześniej wykazaliśmy, że występuje u znacznej liczby nastolatków z cukrzycą. Melatonina, jak wykazano wcześniej u dorosłych, może modyfikować te zmiany, co byłoby pożądanym efektem u tych pacjentów zagrożonych powikłaniami sercowo-naczyniowymi.