Влияние мелатонина на ранние признаки артериальной гипертензии у подростков с сахарным диабетом 1 типа

Преждевременный и обширный атеросклероз и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) являются основными причинами заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1), при этом смертность от ССЗ увеличивается до 20 раз. У большинства пациентов с диабетом развивается артериальная гипертензия, которая является основной детерминантой как микрососудистых, так и сердечно-сосудистых осложнений.

Педиатрическая популяция изучена гораздо меньше, но, тем не менее, достаточно данных, чтобы предположить, что риск ССЗ возникает в детстве. До 16% подростков с СД1 имеют артериальную гипертензию, а исследования с использованием 24-часового амбулаторного мониторирования артериального давления (СМАД) у нормотензивных подростков с СД1 выявили потерю дневного систолического ритма и ночную гипертензию. Кроме того, у многих нормотензивных пациентов может наблюдаться исчезновение физиологического падения АД в ночное время («не-дипперы»), что также коррелирует с ранними сосудистыми изменениями. Это раннее изменение часто приводит впоследствии к выраженной гипертонии. Распространенность ССЗ в этой популяции указывает на важность раннего выявления известных факторов риска ССЗ и раннего вмешательства. Данные исследования патологических детерминант в молодости (PDAY) показали, что ранние изменения, ведущие к атеросклерозу, существуют в подростковом возрасте. Эти данные подчеркивают важность выявления бессимптомных больных на ранних стадиях сосудистых изменений.

Сон и гипертония:

В подростковом возрасте меняется общая продолжительность сна и время сна/бодрствования, так что подростки ложатся спать поздно и просыпаются еще позже. На систему циркадного ритма, ответственную за эту задержку фазы сна, влияют гормональные изменения в период полового созревания, в частности, задержка секреции мелатонина. Только 20% подростков соблюдают рекомендации в отношении количества часов сна в течение недели (9–9,25 ч), а в выходные дни подростки часто чрезмерно компенсируют это отсроченным временем пробуждения. Имеются лишь ограниченные данные, описывающие характер сна у пациентов с СД1 типа. Изменение сна может иметь большее значение для подростков с СД1, поскольку у детей с диабетом наблюдается нарушение архитектуры сна, а лишение сна действительно ухудшает чувствительность к инсулину у пациентов с диабетом. Ранее мы опубликовали исследование, в котором сравнивали привычки сна у подростков с диабетом и без диабета, показавшие, что, несмотря на требуемое интенсивное лечение, включающее прием пищи и инъекции инсулина в определенное время, в том числе рано утром, подростки с диабетом не вносили коррективы в свои привычки сна. по сравнению со здоровыми подростками 10. Ранее сообщалось, что в определенных ситуациях, когда происходит нарушение сна, в том числе у работников ночной смены, происходит потеря «ночного провала» артериального давления.11 В предварительном обсервационном исследовании, которое мы провели в диабетической клинике детской больницы Сафра, мы смогли идентифицировать более 50% подростков с СД1 как «недипперов» при измерении непрерывного АД с помощью СМАД. Более 20% подростков с диабетом имели явную артериальную гипертензию выше 95% для возраста и роста по сравнению с 0% в контрольной группе, несмотря на нормотензию во время визитов в клинику12. Кроме того, у диабетиков наблюдалось значительное увеличение гипертензии по сравнению с контрольной группой только во время сна, а не в часы бодрствования.

Вся информация, описанная выше, указывает на гипотезу о том, что подростки с СД1 подвержены риску развития ночной гипертензии, оставаясь при этом нормотензивными при оценке во время визитов в клинику.

Исследования, проведенные Grossman et al. в медицинском центре Шиба показали нарушение ночной секреции мелатонина у пациентов с гипертонической болезнью без диппера и улучшение ночного АД при использовании мелатонина с контролируемым высвобождением (CR). 13-14 Мелатонин представляет собой циркулирующий нейрогормон, секретируемый преимущественно ночью. Это важно для передачи ежедневного цикла света и темноты телу, таким образом регулируя циркадные ритмы. В дополнение к своей регулирующей роли мелатонин обладает антиоксидантной способностью, иммуномодулирующей активностью и анаболическими свойствами, которые могут быть снижены при лечении инсулином. Было показано, что подростки с СД1 выделяют пониженный уровень мелатонина по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.15 Мелатонин в течение многих лет используется в педиатрии для лечения различных нарушений сна и в исследованиях, оценивающих другие его свойства, включая контроль ночного АД, и имеет хороший профиль безопасности.16-17.

Цель исследования:

Оценить влияние лечения мелатонином на ночную гипертензию у подростков и молодых людей с СД1.

ПРОТОКОЛ ОПИСАНИЕ

Предлагаемое исследование будет проходить в детской клинике диабета в медицинском центре Шиба. Мы стремимся набрать 30 подростков в возрасте от 12 до 21 года с СД1. Планируется, что этап набора продлится год.

Критерии включения: СД1 не менее 2 лет. Критерии исключения: 1. Известная артериальная гипертензия. 2. Применение гипотензивных препаратов. 3. Нарушение функции почек или печени. 4. Непереносимость лактозы.

Дизайн исследования:

Поперечный анализ: Каждому субъекту будет проведено СМАД за ночь. Целью этого этапа является выявление подгруппы «не-дипперов». Группа «не-дипперов» будет набрана на интервенционной фазе.

Интервенционная фаза: 15-20 субъектов с отклонениями в исследовании СМАД будут лечиться мелатонином-CR 2 мг (Циркадин®) в течение 4 недель, после чего будет проведено повторное СМАД. Будет проведено сравнение результатов СМАД между первым тестом и вторым тестом, проведенным после 1 месяца лечения мелатонином.

Методы:

Подходящие пациенты будут подходить и набираться во время обычных посещений клиники. После согласия испытуемым будет предоставлено устройство ABMP либо во время визитов в клинику, либо доставленное на дом одним из исследователей или научным сотрудником. Пациент будет проинструктирован, как расположить манжету для измерения АД на руке и начать регистрацию АД. Мониторинг артериального давления будет проводиться с помощью устройства ABPM (SpaceLabs), которое обычно используется в клинических целях. В течение следующего дня после теста следователи заберут у семьи устройство СМАД.

Субъектам будут предоставлены таблетки мелатонина, которые будут приняты в течение 1 часа перед сном ночью. С субъектами свяжутся после первой ночи исследования для наблюдения за нежелательными явлениями, и субъектам будет предоставлена ​​контактная информация исследователей для сообщения о любых побочных реакциях, которые могут возникнуть в течение месяца исследования.

Безопасность:

Помимо широкого применения мелатонина у детей и отличного профиля безопасности, конкретная торговая марка, используемая в этом исследовании, Circadin®, лекарственная форма с контролируемым высвобождением, использовалась во многих исследованиях, в том числе у детей, и имеет хороший профиль безопасности18. -21.

Показания к прекращению участия участника в исследовании:

1. Развитие побочных эффектов мелатонина.
2. Интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации или лечения препаратами, снижающими артериальное давление.
3. Участник или родители желают прекратить исследование по любой причине.

Клиническое наблюдение во время исследования:

С участниками свяжутся после первой ночи приема мелатонина, а затем еженедельно до завершения исследования для выявления нежелательных явлений. Участники получат прямой номер телефона врача исследовательской группы, к которому они могут обратиться в любое время с вопросами, касающимися препарата или нежелательных явлений во время исследования. Любое нежелательное явление будет задокументировано, и в случае его серьезности будет рассмотрен вопрос о полном прекращении исследования с отчетом в Хельсинкский комитет и министерство здравоохранения.

Статистический анализ:

Частота аномального ночного АД будет сравниваться между группой до лечения и группой после лечения с использованием анализа x2. Непрерывные переменные, такие как систолическое и диастолическое АД, будут сравниваться с использованием t-теста до и после лечения.

Коэффициент корреляции Пирсона будет использоваться для корреляционного анализа между АД и клиническими данными, такими как продолжительность диабета, метаболический контроль (HbA1c). Многофакторный анализ будет использоваться для оценки клинических демографических показателей, которые являются сильными предикторами ночной АГ.

Клиническое значение:

Ночная гипертензия, выявленная с помощью СМАД, является самым ранним признаком гипертензии у подростков с СД1. Ранее мы показали, что он присутствует у значительного числа подростков с диабетом. Мелатонин, как было показано ранее у взрослых, может модифицировать эти изменения, что было бы желательным эффектом у этих пациентов с риском сердечно-сосудистых осложнений.