O efeito da melatonina nos primeiros sinais de hipertensão em adolescentes com diabetes mellitus tipo 1

A aterosclerose prematura e extensa e o risco aumentado de doença cardiovascular (DCV) são as principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1), com um aumento de até 20 vezes na mortalidade por DCV. A maioria dos indivíduos com diabetes desenvolverá hipertensão, que é um dos principais determinantes de complicações microvasculares e cardiovasculares.

A população pediátrica é muito menos estudada, mas dados suficientes sugerem que o risco de DCV surge durante a infância. Até 16% dos adolescentes com DM1 têm hipertensão, e estudos usando monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA) de 24 horas em adolescentes normotensos com DM1 identificaram perda do ritmo sistólico diurno e hipertensão noturna. Além disso, muitos pacientes normotensos podem ter uma perda da queda fisiológica da PA durante a noite ("non-dippers") e isso também se correlaciona com alterações vasculares precoces. Essa alteração precoce freqüentemente leva a uma hipertensão franca mais tarde. A prevalência de DCV nesta população aponta para a importância da identificação precoce de fatores de risco DCV conhecidos e intervenção precoce. Dados do estudo Pathological Determinant in Youth (PDAY) mostraram que mudanças precoces que levam à aterosclerose existem na adolescência. Esses dados reforçam a importância de identificar pacientes assintomáticos nos estágios iniciais das alterações vasculares.

Sono e Hipertensão:

Durante a adolescência, a duração total do sono muda e os horários de sono/vigília mudam de forma que os adolescentes vão para a cama tarde e acordam ainda mais tarde. O sistema de cronometragem circadiano responsável por esse atraso de fase no sono é influenciado por alterações hormonais durante a puberdade, especificamente um atraso na secreção de melatonina. Apenas 20% dos adolescentes atendem às recomendações de horas de sono durante a semana (9-9,25 h), e os adolescentes frequentemente supercompensam nos finais de semana com horários de despertar atrasados. Existem apenas dados limitados que descrevem os padrões de sono em pacientes com DM1. O sono alterado pode ser de maior relevância em adolescentes com DM1, porque a arquitetura do sono interrompida ocorre em crianças com diabetes, e a depravação do sono prejudica a sensibilidade à insulina em indivíduos diabéticos. Publicamos anteriormente um estudo comparando hábitos de sono em adolescentes diabéticos e não diabéticos, mostrando que, apesar do tratamento intensivo que requerem, que envolve comer e injetar insulina em determinados horários, inclusive no início da manhã, os adolescentes diabéticos não fizeram ajustes em seus hábitos de sono em comparação com adolescentes saudáveis10. Foi relatado anteriormente que em certas situações em que ocorre a interrupção do sono, incluindo trabalhadores noturnos, há uma perda da "queda noturna" da pressão arterial.11 Em um estudo observacional preliminar que realizamos na clínica de diabetes do hospital infantil Safra, conseguimos identificar mais de 50% dos adolescentes com DM1 como "non-dippers" ao medir a PA contínua usando MAPA. Mais de 20% dos adolescentes diabéticos apresentavam hipertensão franca acima de 95% para idade e estatura em comparação com 0% no grupo controle, apesar de serem normotensos durante as consultas clínicas12. Além disso, um aumento significativo na carga de hipertensão foi observado nos diabéticos em comparação com os controles de saúde apenas durante o sono, e não nas horas de vigília.

Todas as informações descritas acima apontam para a hipótese de que adolescentes com DM1 correm risco de desenvolver hipertensão noturna, embora permaneçam normotensos quando avaliados em consultas clínicas.

Estudos realizados por Grossman et al. no centro médico Sheba mostrou secreção noturna de melatonina prejudicada em pacientes hipertensos non-dipper e melhora da pressão arterial noturna usando melatonina de liberação controlada (CR). 13-14 A melatonina é um neuro-hormônio circulante secretado predominantemente à noite. É importante transmitir o ciclo diário de luz e escuridão ao corpo, regulando assim os ritmos circadianos. Além de seu papel regulador, a melatonina tem capacidade antioxidante, potência imunomoduladora e propriedades anabólicas que podem ser diminuídas pelo tratamento com insulina. Foi demonstrado que adolescentes com DM1 secretam níveis reduzidos de melatonina em comparação com controles saudáveis.15 A melatonina é utilizada há muitos anos na população pediátrica para diversos distúrbios do sono e em estudos que avaliam suas outras propriedades, inclusive no controle noturno da PA, e apresenta bom perfil de segurança.16-17.

Objetivo do estudo:

Avaliar o efeito do tratamento com melatonina na hipertensão noturna em adolescentes e adultos jovens com DM1.

DESCRIÇÃO DO PROTOCOLO

O estudo sugerido será realizado na clínica de diabetes pediátrica do centro médico de Sheba. Nosso objetivo é recrutar 30 adolescentes com idades entre 12 e 21 anos com DM1. A fase de recrutamento está prevista para durar um ano.

Critérios de inclusão: DM1 de pelo menos 2 anos. Critérios de exclusão: 1. Hipertensão conhecida. 2. Uso de medicação para baixar a PA. 3. Função renal anormal ou função hepática. 4. Intolerância à lactose.

Design de estudo:

Análise transversal: Cada sujeito terá um ABPM noturno feito. O objetivo desta fase é identificar o subgrupo de "non-dippers". O grupo de “non-dippers” será recrutado para a fase interventiva.

Fase de intervenção: 15-20 indivíduos com um estudo MAPA anormal serão tratados com Melatonina-CR 2mg (Circadin®) por um total de 4 semanas e repetirão o MAPA. Será feita a comparação dos resultados da MAPA entre o primeiro teste e o segundo teste após 1 mês de tratamento com melatonina.

Métodos:

Os pacientes elegíveis serão abordados e recrutados durante as visitas clínicas de rotina. Após o consentimento, os sujeitos receberão um dispositivo ABMP, durante as visitas clínicas ou entregues em casa por um dos investigadores ou assistente de pesquisa. O paciente será instruído sobre como posicionar o manguito de PA no braço e iniciar o registro da PA. O monitoramento da pressão arterial será feito usando um dispositivo ABPM (SpaceLabs) que é comumente usado para fins clínicos. No dia seguinte ao exame, o aparelho de MAPA será recolhido junto à família pelos investigadores.

Comprimidos de melatonina serão fornecidos aos sujeitos e serão tomados 1 hora antes de dormirem à noite. Os indivíduos serão contatados após a primeira noite do estudo para monitorar eventos adversos, e os indivíduos receberão informações de contato dos pesquisadores para relatar quaisquer reações adversas que possam ocorrer durante o mês do estudo.

Segurança:

Além do uso extensivo de melatonina em crianças e um excelente perfil de segurança, a marca específica usada neste estudo - Circadin®, que é uma formulação de liberação controlada, foi usada em vários estudos, inclusive em crianças e tem um bom perfil de segurança18 -21.

Indicações para o término da participação no estudo de um participante:

1. Desenvolvimento de efeitos adversos à melatonina.
2. Condição médica intercorrente que requer hospitalização ou tratamento com medicação para baixar a PA.
3. O participante ou os pais desejam interromper o estudo por qualquer motivo.

Vigilância clínica durante o estudo:

Os participantes serão contatados após a primeira noite em que receberem melatonina e depois semanalmente até a conclusão do estudo, para triagem de eventos adversos. Os participantes receberão o número de telefone direto de um médico do grupo de estudo com quem podem entrar em contato a qualquer momento com perguntas relacionadas ao medicamento ou eventos adversos durante o estudo. Qualquer evento adverso será documentado e, se for grave, será considerada a interrupção total do estudo com relatório ao comitê de Helsinque e ao ministério da saúde.

Análise estatística:

As taxas de PA noturna anormal serão comparadas entre o grupo pré-tratamento e o grupo pós-tratamento usando uma análise x2. Variáveis ​​contínuas como PA sistólica e diastólica serão comparadas por meio do teste t, pré e pós-tratamento.

O coeficiente de correlação de Pearson será utilizado para análise de correlação entre PA e dados clínicos como duração do diabetes, controle metabólico (HbA1c). A análise multivariada será usada para avaliar dados demográficos clínicos que são fortes preditores de hipertensão noturna.

Importância clínica:

A hipertensão noturna identificada pela MAPA é o sinal mais precoce de hipertensão em adolescentes com DM1. Mostramos anteriormente que está presente em um número significativo de adolescentes diabéticos. A melatonina, como demonstrado anteriormente em adultos, pode modificar essas alterações, o que seria um efeito desejável nesses pacientes com risco de complicações cardiovasculares.