El efecto de la melatonina sobre los primeros signos de hipertensión en adolescentes con diabetes mellitus tipo 1

La aterosclerosis prematura y extensa y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) son las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), con un aumento de hasta 20 veces en la mortalidad por ECV. La mayoría de los sujetos con diabetes desarrollarán hipertensión, que es un determinante importante de las complicaciones tanto microvasculares como cardiovasculares.

La población pediátrica está mucho menos estudiada pero, sin embargo, suficientes datos sugieren que el riesgo de ECV surge durante la infancia. Hasta el 16% de los adolescentes con DM1 tienen hipertensión, y los estudios que utilizan monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) de 24 horas en adolescentes normotensos con DM1 han identificado pérdida del ritmo sistólico diurno e hipertensión nocturna. Además, muchos pacientes normotensos pueden tener una pérdida de la caída fisiológica de la PA durante la noche ("no dippers") y esto también se correlaciona con cambios vasculares tempranos. Este cambio temprano conduce con frecuencia a una franca hipertensión más tarde. La prevalencia de ECV en esta población apunta a la importancia de la identificación temprana de los factores de riesgo de ECV conocidos y la intervención temprana. Los datos del estudio Pathological Determinant in Youth (PDAY) han demostrado que en la adolescencia existen cambios tempranos que conducen a la aterosclerosis. Estos datos subrayan la importancia de identificar a los pacientes asintomáticos en las primeras etapas de los cambios vasculares.

Sueño e Hipertensión:

Durante la adolescencia, la duración total del sueño cambia y los tiempos de sueño/vigilia cambian de tal manera que los adolescentes se acuestan tarde y se despiertan aún más tarde. El sistema de tiempo circadiano responsable de este retraso de fase en el sueño está influenciado por cambios hormonales durante la pubertad, específicamente un retraso en la secreción de melatonina. Solo el 20% de los adolescentes cumplen las recomendaciones de horas de sueño entre semana (9-9,25 h), y los adolescentes frecuentemente sobrecompensan los fines de semana con despertares retrasados. Solo hay datos limitados que describen los patrones de sueño en pacientes con DM1 tipo. El sueño alterado puede ser de mayor relevancia en adolescentes con DM1, porque la arquitectura del sueño interrumpida ocurre en niños con diabetes, y la depravación del sueño afecta la sensibilidad a la insulina en sujetos diabéticos. Previamente publicamos un estudio que comparó los hábitos de sueño en adolescentes diabéticos y no diabéticos, demostrando que a pesar del tratamiento intensivo que requieren, que consiste en comer e inyectarse insulina en determinados horarios, incluso temprano en la mañana, los adolescentes diabéticos no realizaron ajustes en sus hábitos de sueño. en comparación con adolescentes sanos10. Se ha informado anteriormente que en ciertas situaciones en las que se produce un sueño interrumpido, incluidos los trabajadores del turno de noche, hay una pérdida de la "caída nocturna" de la presión arterial.11 En un estudio observacional preliminar que realizamos en la clínica de diabetes del hospital infantil de Safra, pudimos identificar a más del 50 % de los adolescentes con DM1 como "no dippers" al medir la PA continua mediante ABPM. Más del 20% de los adolescentes diabéticos tenían hipertensión franca por encima del percentil 95 para la edad y la talla en comparación con el 0% en el grupo control, y a pesar de estar normotensos durante las visitas a la clínica12. Además, se observó un aumento significativo en la carga de hipertensión en los diabéticos en comparación con los controles de salud solo durante el sueño y no en las horas de vigilia.

Toda la información descrita anteriormente, apunta hacia la hipótesis de que los adolescentes con DM1 tienen riesgo de desarrollar hipertensión nocturna mientras permanecen normotensos cuando son evaluados durante las visitas a la clínica.

Estudios realizados por Grossman et al. en el centro médico de Sheba mostró alteración de la secreción nocturna de melatonina en pacientes hipertensos no dipper y mejora de la PA nocturna usando melatonina de liberación controlada (RC). 13-14 La melatonina es una neurohormona circulante secretada predominantemente por la noche. Es importante para transmitir el ciclo diario de luz y oscuridad al cuerpo, regulando así los ritmos circadianos. Además de su función reguladora, la melatonina tiene capacidad antioxidante, potencia inmunomoduladora y propiedades anabólicas que pueden verse disminuidas por el tratamiento con insulina. Se ha demostrado que los adolescentes con DM1 secretan niveles reducidos de melatonina en comparación con los controles sanos.15 La melatonina se ha utilizado durante muchos años en la población pediátrica para diversos trastornos del sueño y en estudios que evalúan sus otras propiedades, incluido el control de la PA nocturna, y tiene un buen perfil de seguridad.16-17.

Objetivo del estudio:

Evaluar el efecto del tratamiento con melatonina sobre la hipertensión nocturna en adolescentes y adultos jóvenes con DM1.

DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO

El estudio sugerido se llevará a cabo en la clínica de diabetes pediátrica del centro médico Sheba. Nuestro objetivo es reclutar a 30 adolescentes de 12 a 21 años con DM1. Está previsto que la fase de contratación dure un año.

Criterios de inclusión: DM1 de al menos 2 años. Criterios de exclusión: 1. Hipertensión conocida. 2. Uso de medicamentos para bajar la PA. 3. Función renal o función hepática anormal. 4. Intolerancia a la lactosa.

Diseño del estudio:

Análisis transversal: A cada sujeto se le realizará un ABPM durante la noche. El propósito de esta fase es identificar el subgrupo de "no dippers". El grupo de "no dippers" será reclutado para la fase de intervención.

Fase de intervención: 15-20 sujetos con un estudio MAPA anormal serán tratados con Melatonina-CR 2 mg (Circadin®) durante un total de 4 semanas y se les repetirá el MAPA. Se realizará una comparación de los resultados de ABPM entre la primera prueba y la segunda prueba que sigue a 1 mes de tratamiento con melatonina.

Métodos:

Los pacientes elegibles serán abordados y reclutados durante las visitas clínicas de rutina. Después de dar su consentimiento, a los sujetos se les proporcionará un dispositivo ABMP, ya sea durante las visitas a la clínica o entregado en su hogar por uno de los investigadores o asistente de investigación. Se indicará al paciente cómo colocar el manguito de PA en el brazo y comenzar a registrar la PA. El control de la presión arterial se realizará mediante un dispositivo MAPA (SpaceLabs) que se utiliza comúnmente con fines clínicos. Durante el día siguiente a la prueba, los investigadores recogerán el dispositivo MAPA de la familia.

Se proporcionarán tabletas de melatonina a los sujetos y se tomarán dentro de 1 hora antes de que se vayan a dormir por la noche. Se contactará a los sujetos después de la primera noche del estudio para controlar los eventos adversos, y se les proporcionará la información de contacto de los investigadores para informar cualquier reacción adversa que pueda ocurrir durante el mes del estudio.

Seguridad:

Aparte del uso extensivo de melatonina en niños y un excelente perfil de seguridad, la marca específica utilizada en este estudio, Circadin®, que es una formulación de liberación controlada, se ha utilizado en múltiples estudios, incluso en niños, y tiene un buen perfil de seguridad18 -21.

Indicaciones para la terminación de la participación en el estudio de un participante:

1. Desarrollo de efectos adversos a la melatonina.
2. Condición médica intercurrente que requiere hospitalización o tratamiento con medicamentos para bajar la PA.
3. El participante o los padres desean detener el estudio por cualquier motivo.

Vigilancia clínica durante el estudio:

Se contactará a los participantes después de la primera noche que reciban melatonina y luego semanalmente hasta la finalización del estudio, para detectar eventos adversos. Los participantes recibirán el número de teléfono directo de un médico en el grupo de estudio a quien pueden contactar en cualquier momento con preguntas relacionadas con el medicamento o eventos adversos durante el estudio. Se documentará cualquier evento adverso y, si es grave, se considerará detener el estudio por completo y se informará al comité de Helsinki y al ministerio de salud.

Análisis estadístico:

Las tasas de PA nocturna anormal se compararán entre el grupo de pretratamiento y el grupo de postratamiento mediante un análisis x2. Las variables continuas como la PA sistólica y diastólica se compararán mediante la prueba t, antes y después del tratamiento.

El coeficiente de correlación de Pearson se utilizará para el análisis de correlación entre la PA y los datos clínicos como duración de la diabetes, control metabólico (HbA1c). Se utilizará un análisis multivariante para evaluar la demografía clínica, que es un fuerte predictor de HTA nocturna.

Importancia clínica:

La hipertensión nocturna identificada mediante MAPA es el signo más temprano de hipertensión en adolescentes con DM1. Anteriormente hemos demostrado que está presente en un número significativo de adolescentes diabéticos. La melatonina, como se ha demostrado previamente en adultos, puede modificar estos cambios, lo que sería un efecto deseable en estos pacientes con riesgo de complicaciones cardiovasculares.