Effekten av melatonin på tidiga tecken på hypertoni hos tonåringar med diabetes mellitus typ 1

För tidig och omfattande åderförkalkning och den ökade risken för kardiovaskulär sjukdom (CVD) är de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet hos patienter med typ 1-diabetes (T1DM), med en upp till 20-faldig ökning av dödligheten i hjärt-kärlsjukdom. De flesta patienter med diabetes kommer att utveckla hypertoni som är en viktig faktor för både mikrovaskulära och kardiovaskulära komplikationer.

Den pediatriska populationen är mycket mindre studerad, men tillräckligt med data tyder ändå på att risken för hjärt-kärlsjukdom uppstår under barndomen. Upp till 16 % av ungdomar med T1DM har hypertoni, och studier med 24-timmars ambulatorisk blodtrycksövervakning (ABPM) hos normotensiva ungdomar med T1DM har identifierat förlust av dygnssystolisk rytm och nattlig hypertoni. Dessutom kan många normotensiva patienter ha en förlust av det fysiologiska blodtrycksfallet under natten ("non-dippers") och även detta korrelerar med tidiga vaskulära förändringar. Denna tidiga förändring leder ofta till uppriktig hypertoni senare. Prevalensen av CVD i denna population pekar på vikten av tidig identifiering av kända CVD-riskfaktorer och tidig intervention. Data från studien Pathological Determinant in Youth (PDAY) har visat att tidiga förändringar som leder till ateroskleros finns i tonåren. Dessa data betonar vikten av att identifiera asymtomatiska patienter i de tidiga stadierna av vaskulära förändringar.

Sömn och högt blodtryck:

Under tonåren ändras den totala sömntiden och sömn-/vakentiderna så att tonåringar går och lägger sig sent och vaknar ännu senare. Det cirkadiska timingsystemet som är ansvarigt för denna fasfördröjning i sömnen påverkas av hormonella förändringar under puberteten, särskilt en fördröjning av melatoninutsöndringen. Endast 20 % av ungdomarna uppfyller rekommendationerna för timmars sömn under veckan (9-9,25 timmar), och ungdomar överkompenserar ofta på helger med försenade uppvaknandetider. Det finns endast begränsad data som beskriver sömnmönster hos patienter av typ T1DM. Förändrad sömn kan vara av större relevans hos ungdomar med T1DM, eftersom störd sömnarkitektur förekommer hos barn med diabetes, och sömnförstöring försämrar insulinkänsligheten hos diabetiker. Vi har tidigare publicerat en studie som jämför sömnvanor hos diabetiker och icke-diabetes ungdomar, som visar att trots den intensiva behandling som de kräver som innebär att äta och injicera insulin vid vissa tider, inklusive tidigt på morgonen, gjorde de diabetiska ungdomarna inte anpassningar av sina sömnvanor jämfört med friska ungdomar10. Det har tidigare rapporterats att det i vissa situationer där störd sömn inträffar, inklusive nattskiftsarbetare, sker en förlust av "nattsänkningen" i blodtrycket.11 I en preliminär observationsstudie som vi utförde på diabeteskliniken vid Safras barnsjukhus kunde vi identifiera mer än 50 % av ungdomar med T1DM som "icke-doppare" vid mätning av kontinuerlig BP med ABPM. Mer än 20 % av diabetiska ungdomar hade uppriktig hypertoni över 95:e %ilen för ålder och längd jämfört med 0 % i kontrollgruppen, och trots att de var normotensiva under klinikbesök12. Dessutom sågs en signifikant ökning av högt blodtryck hos diabetiker jämfört med hälsokontroller endast under sömn, och inte vakna timmar.

All information som beskrivs ovan pekar mot hypotesen att ungdomar med T1DM löper risk att utveckla nattlig hypertoni medan de fortfarande är normotensiva när de bedöms under klinikbesök.

Studier utförda av Grossman et al. vid Sheba Medical Center visade försämrad nattlig melatoninutsöndring hos patienter med högt blodtryck utan dipper, och förbättring av nattlig BP med hjälp av melatonin med kontrollerad frisättning (CR). 13-14 Melatonin är ett cirkulerande neurohormon som huvudsakligen utsöndras på natten. Det är viktigt för att förmedla den dagliga cykeln av ljus och mörker till kroppen och på så sätt reglera dygnsrytmer. Utöver sin reglerande roll har melatonin antioxidativ kapacitet, immunmodulerande styrka och anabola egenskaper som kan försämras av behandling med insulin. Det har visats att ungdomar med T1DM utsöndrar minskade nivåer av melatonin jämfört med friska kontroller.15 Melatonin har använts i många år i den pediatriska populationen för olika sömnstörningar och i studier som bedömer dess andra egenskaper, inklusive nattlig blodtryckskontroll, och det har en bra säkerhetsprofil.16-17.

Studiemål:

Att bedöma effekten av behandling med melatonin på nattlig hypertoni hos ungdomar och unga vuxna med T1DM.

PROTOKOLLBESKRIVNING

Den föreslagna studien kommer att äga rum på den pediatriska diabeteskliniken vid Sheba medicinska center. Vi strävar efter att rekrytera 30 ungdomar i åldrarna 12-21 år T1DM. Rekryteringsfasen är planerad att pågå i ett år.

Inklusionskriterier: T1DM på minst 2 år. Uteslutningskriterier: 1. Känd hypertoni. 2. Användning av blodtryckssänkande medicin. 3. Onormal njurfunktion eller leverfunktion. 4. Laktosintolerans.

Studera design:

Tvärsnittsanalys: Varje ämne kommer att ha en ABPM över natten. Syftet med denna fas är att identifiera undergruppen av "icke-doppare". Gruppen "icke-doppare" kommer att rekryteras till interventionsfasen.

Interventionsfas: 15-20 försökspersoner med en abnorm ABPM-studie kommer att behandlas med Melatonin-CR 2mg (Circadin®) i totalt 4 veckor och få en upprepning av ABPM. Jämförelse av ABPM-resultat mellan det första testet och det andra testet som följer efter 1 månads melatoninbehandling kommer att göras.

Metoder:

Berättigade patienter kommer att kontaktas och rekryteras under rutinmässiga klinikbesök. Efter samtycke kommer försökspersonerna att förses med en ABMP-enhet, antingen under klinikbesök eller levererad till deras hem av en av utredarna eller forskningsassistenten. Patienten kommer att instrueras hur man placerar blodtrycksmanschetten på armen och påbörjar registreringen av blodtrycket. Blodtrycksövervakning kommer att göras med hjälp av en ABPM-enhet (SpaceLabs) som vanligtvis används för kliniska ändamål. Under följande dag efter testet kommer ABPM-enheten att hämtas från familjen av utredarna.

Melatonintabletter kommer att ges till försökspersonerna och tas inom 1 timme innan de somnar på natten. Försökspersonerna kommer att kontaktas efter den första natten av studien för att övervaka för biverkningar, och försökspersonerna kommer att få kontaktinformation från forskarna för att rapportera eventuella biverkningar som uppstår under studiens månad.

Säkerhet:

Förutom den omfattande användningen av melatonin hos barn, och en utmärkt säkerhetsprofil, har det specifika varumärket som används i denna studie - Circadin®, som är en formulering med kontrollerad frisättning, använts i flera studier, inklusive på barn och har en bra säkerhetsprofil18 -21.

Indikationer på att en deltagare avslutar studiedeltagandet:

1. Utveckling av negativa effekter på melatonin.
2. Interkurrent medicinskt tillstånd som kräver sjukhusvistelse eller behandling med blodtryckssänkande medicin.
3. Deltagare eller föräldrar vill avbryta studien av någon anledning.

Klinisk övervakning under studien:

Deltagarna kommer att kontaktas efter den första natten de får melatonin och sedan varje vecka fram till slutförandet av studien, för att screena för biverkningar. Deltagarna kommer att få direkttelefonnumret till en läkare i studiegruppen som de kan kontakta när som helst med frågor som rör läkemedlet eller biverkningar under studien. Alla negativa händelser kommer att dokumenteras och om de är allvarliga kommer man att överväga att avbryta studien helt med rapport till Helsingforskommittén och hälsoministeriet.

Statistisk analys:

Frekvenser av onormalt nattligt blodtryck kommer att jämföras mellan förbehandlingsgruppen och gruppen efter behandling med hjälp av en x2-analys. Kontinuerliga variabler som systoliskt och diastoliskt blodtryck kommer att jämföras med t-test, före och efter behandling.

Pearsons korrelationskoefficient kommer att användas för korrelationsanalys mellan BP och kliniska data som diabetesvaraktighet, metabol kontroll (HbA1c). Multivariat analys kommer att användas för att bedöma klinisk demografi som är starka prediktorer för nattlig HTN.

Klinisk betydelse:

Nattlig hypertoni som identifieras med ABPM är det tidigaste tecknet på hypertoni hos ungdomar med T1DM. Vi har tidigare visat att det finns hos ett betydande antal diabetiker ungdomar. Melatonin, som tidigare visats hos vuxna, kan modifiera dessa förändringar, vilket skulle vara en önskvärd effekt hos dessa patienter med risk för kardiovaskulära komplikationer.