Effekten af ​​melatonin på tidlige tegn på hypertension hos teenagere med diabetes mellitus type 1

For tidlig og omfattende åreforkalkning og den øgede risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD) er de vigtigste årsager til morbiditet og dødelighed hos patienter med type 1-diabetes (T1DM), med en op til 20 gange stigning i dødeligheden fra CVD. De fleste patienter med diabetes vil udvikle hypertension, som er en væsentlig determinant for både mikrovaskulære og kardiovaskulære komplikationer.

Den pædiatriske population er meget mindre undersøgt, men ikke desto mindre tyder tilstrækkelige data på, at risikoen for CVD opstår i barndommen. Op til 16 % af unge med T1DM har hypertension, og undersøgelser med 24 timers ambulatorisk blodtryksmonitorering (ABPM) hos normotensive unge med T1DM har identificeret tab af systolisk daglig rytme og natlig hypertension. Desuden kan mange normotensive patienter have et tab af det fysiologiske fald i BP i løbet af natten ("non-dippers") og også dette korrelerer med tidlige vaskulære ændringer. Denne tidlige ændring fører ofte til ærlig hypertension senere. Forekomsten af ​​CVD i denne population peger på vigtigheden af ​​tidlig identifikation af kendte CVD-risikofaktorer og tidlig intervention. Data fra undersøgelsen Pathological Determinant in Youth (PDAY) har vist, at tidlige ændringer, der fører til åreforkalkning, eksisterer i teenageårene. Disse data understreger vigtigheden af ​​at identificere asymptomatiske patienter i de tidlige stadier af vaskulære ændringer.

Søvn og hypertension:

I teenageårene ændres den samlede søvnvarighed og søvn-/vågningstider, således at teenagere går sent i seng og vågner endnu senere. Det cirkadiske timingsystem, der er ansvarligt for denne faseforsinkelse i søvnen, er påvirket af hormonelle ændringer under puberteten, specifikt en forsinkelse i melatoninsekretionen. Kun 20 % af de unge opfylder anbefalingerne om timers søvn i løbet af ugen (9-9.25 timer), og unge overkompenserer ofte i weekenden med forsinkede opvågningstider. Der er kun begrænsede data, der beskriver søvnmønstre hos type T1DM-patienter. Ændret søvn kan være af større relevans hos unge med T1DM, fordi forstyrret søvnarkitektur forekommer hos børn med diabetes, og søvnforstyrrelse forringer insulinfølsomheden hos diabetikere. Vi har tidligere offentliggjort en undersøgelse, der sammenligner sovevaner hos diabetiske og ikke-diabetiske unge, som viser, at på trods af den intensive behandling, de har brug for, som involverer at spise og indsprøjte insulin på bestemte tidspunkter, herunder tidligt om morgenen, foretog de diabetiske unge ikke justeringer af deres sovevaner sammenlignet med raske unge10. Det er tidligere blevet rapporteret, at der i visse situationer, hvor der opstår forstyrret søvn, herunder natteholdsarbejdere, er et tab af den "natlige dyk" i blodtrykket.11 I en foreløbig observationsundersøgelse, vi udførte i diabetesklinikken på Safra børnehospital, var vi i stand til at identificere mere end 50 % af teenagere med T1DM som "non-dippers" ved måling af kontinuerlig BP ved hjælp af ABPM. Mere end 20 % af diabetiske teenagere havde åbenlys hypertension over 95. % for alder og højde sammenlignet med 0 % i kontrolgruppen, og på trods af at de var normotensive under klinikbesøg12. Derudover sås en signifikant stigning i hypertensionsbelastning hos diabetikere sammenlignet med sundhedskontroller kun under søvn og ikke vågne timer.

Al den information, der er beskrevet ovenfor, peger mod hypotesen om, at unge med T1DM er i risiko for at udvikle natlig hypertension, mens de stadig forbliver normotensive, når de vurderes under klinikbesøg.

Undersøgelser udført af Grossman et al. på Sheba lægecenter viste forringet natlig melatoninsekretion hos ikke-dyppehypertensive patienter og forbedring af natlig BP ved hjælp af kontrolleret frigivelse (CR) melatonin. 13-14 Melatonin er et cirkulerende neurohormon, der overvejende udskilles om natten. Det er vigtigt for at formidle den daglige cyklus af lys og mørke til kroppen og dermed regulere døgnrytmer. Ud over sin regulerende rolle har melatonin antioxidativ kapacitet, immunmodulerende styrke og anabolske egenskaber, der kan formindskes ved behandling med insulin. Det er vist, at unge med T1DM udskiller reducerede niveauer af melatonin sammenlignet med raske kontroller.15 Melatonin har været brugt i mange år i den pædiatriske befolkning til forskellige søvnforstyrrelser og i undersøgelser, der vurderer dets øvrige egenskaber, herunder natlig blodtrykskontrol, og det har en god sikkerhedsprofil.16-17.

Studiemål:

At vurdere effekten af ​​behandling med melatonin på natlig hypertension hos unge og unge voksne med T1DM.

PROTOKOL BESKRIVELSE

Den foreslåede undersøgelse vil finde sted i den pædiatriske diabetesklinik på Sheba lægecenter. Vi sigter mod at rekruttere 30 unge i alderen 12-21 år T1DM. Rekrutteringsfasen er planlagt til at vare i et år.

Inklusionskriterier: T1DM på mindst 2 år. Eksklusionskriterier: 1. Kendt hypertension. 2. Brug af blodtrykssænkende medicin. 3. Unormal nyrefunktion eller leverfunktion. 4. Laktoseintolerance.

Studere design:

Tværsnitsanalyse: Hvert emne vil få lavet en ABPM natten over. Formålet med denne fase er at identificere undergruppen af ​​"ikke-dyppere". Gruppen af ​​"ikke-dyppere" vil blive rekrutteret til interventionsfasen.

Interventionsfase: 15-20 forsøgspersoner med en abnorm ABPM-undersøgelse vil blive behandlet med Melatonin-CR 2mg (Circadin®) i i alt 4 uger og få foretaget en gentagelse af ABPM. Sammenligning af ABPM-resultater mellem den første test og den anden test, som følger efter 1 måneds melatoninbehandling, vil blive udført.

Metoder:

Kvalificerede patienter vil blive kontaktet og rekrutteret under rutinemæssige klinikbesøg. Efter samtykke vil forsøgspersonerne blive forsynet med en ABMP-enhed, enten under klinikbesøg eller leveret til deres hjem af en af ​​efterforskerne eller forskningsassistenten. Patienten vil blive instrueret i, hvordan man placerer BP-manchetten på armen og starter registreringen af ​​BP. Blodtryksovervågning vil blive udført ved hjælp af en ABPM-enhed (SpaceLabs), som almindeligvis bruges til kliniske formål. I løbet af den følgende dag efter testen vil ABPM-enheden blive indsamlet fra familien af ​​efterforskerne.

Melatonintabletter vil blive givet til forsøgspersonerne, og vil blive taget inden for 1 time, før de skal sove om natten. Forsøgspersonerne vil blive kontaktet efter den første nat af undersøgelsen for at overvåge for uønskede hændelser, og forsøgspersonerne vil blive forsynet med kontaktoplysninger på forskerne for at rapportere eventuelle bivirkninger, som jeg kan opstå i løbet af undersøgelsens måned.

Sikkerhed:

Bortset fra den omfattende brug af melatonin hos børn og en fremragende sikkerhedsprofil, er det specifikke mærke, der blev brugt i denne undersøgelse - Circadin®, som er en formulering med kontrolleret frigivelse, blevet brugt i flere undersøgelser, herunder hos børn og har en god sikkerhedsprofil18 -21.

Indikationer for ophør af en deltagers studiedeltagelse:

1. Udvikling af negative virkninger på melatonin.
2. Interkurrent medicinsk tilstand, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med blodtrykssænkende medicin.
3. Deltager eller forældre ønsker at stoppe undersøgelsen af ​​en eller anden grund.

Klinisk overvågning under undersøgelsen:

Deltagerne vil blive kontaktet efter den første nat, de modtager melatonin og derefter ugentligt indtil afslutningen af ​​undersøgelsen, for at screene for bivirkninger. Deltagerne vil modtage det direkte telefonnummer på en læge i undersøgelsesgruppen, som de til enhver tid kan kontakte med spørgsmål vedrørende lægemidlet eller bivirkninger under undersøgelsen. Enhver uønsket hændelse vil blive dokumenteret, og hvis den er alvorlig, vil det blive overvejet at stoppe undersøgelsen helt med rapport til Helsinki-udvalget og sundhedsministeriet.

Statistisk analyse:

Hyppigheder af unormal natlig BP vil blive sammenlignet mellem forbehandlingsgruppen og efterbehandlingsgruppen ved hjælp af en x2-analyse. Kontinuerlige variabler som systolisk og diastolisk BP vil blive sammenlignet ved brug af t-test, før og efter behandling.

Pearsons korrelationskoefficient vil blive brugt til korrelationsanalyse mellem BP og kliniske data som diabetesvarighed, metabolisk kontrol (HbA1c). Multivariat analyse vil blive brugt til at vurdere klinisk demografi, som er stærke forudsigere for natlig HTN.

Klinisk betydning:

Natlig hypertension som identificeret ved brug af ABPM er det tidligste tegn på hypertension hos unge med T1DM. Vi har tidligere vist, at det er til stede hos et betydeligt antal diabetiske unge. Melatonin kan, som tidligere vist hos voksne, modificere disse ændringer, hvilket ville være en ønskelig effekt hos disse patienter med risiko for kardiovaskulære komplikationer.