A melatonin hatása a magas vérnyomás korai jeleire 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő tinédzsereknél

Az 1-es típusú cukorbetegségben (T1DM) szenvedő betegek morbiditásának és halálozásának fő oka a korai és kiterjedt érelmeszesedés, valamint a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) megnövekedett kockázata, a szív- és érrendszeri betegségek miatti halálozás akár 20-szoros növekedésével. A legtöbb cukorbetegnél magas vérnyomás alakul ki, amely mind a mikro-, mind a kardiovaszkuláris szövődmények fő meghatározója.

A gyermekpopulációt sokkal kevésbé tanulmányozzák, ennek ellenére elegendő adat utal arra, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kockázata gyermekkorban jelentkezik. A T1DM-ben szenvedő serdülők legfeljebb 16%-ának van magas vérnyomása, és a 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozást (ABPM) alkalmazó, T1DM-ben szenvedő, normotenzív serdülők körében végzett vizsgálatok a napi szisztolés ritmus elvesztését és az éjszakai magas vérnyomást azonosították. Ezen túlmenően, sok normotensszív betegnél előfordulhat, hogy a vérnyomás fiziológiás csökkenése éjszaka csökken ("nem dipper"), és ez is korrelál a korai érrendszeri változásokkal. Ez a korai változás a későbbiekben gyakran őszinte magas vérnyomáshoz vezet. A CVD prevalenciája ebben a populációban rámutat az ismert CVD kockázati tényezők korai azonosításának és a korai beavatkozás fontosságára. A Pathological Determinant in Youth (PDAY) tanulmány adatai kimutatták, hogy a serdülőkorban érelmeszesedéshez vezető korai változások léteznek. Ezek az adatok hangsúlyozzák a tünetmentes betegek azonosításának fontosságát az érelváltozások korai szakaszában.

Alvás és magas vérnyomás:

A serdülőkorban az alvás teljes időtartama és az alvási/ébrenléti idők úgy változnak, hogy a tinédzserek későn fekszenek le, és még később ébrednek fel. Az alvás ezen fáziskéséséért felelős cirkadián időzítési rendszert a pubertás alatti hormonális változások befolyásolják, különösen a melatonin szekréció késése. A serdülők mindössze 20%-a teljesíti a heti alvási órákra vonatkozó ajánlásokat (9-9,25 óra), és a serdülők gyakran túlkompenzálják a hétvégéket késleltetett ébredési időkkel. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a T1DM-es betegek alvási szokásairól. A megváltozott alvás nagyobb jelentőséggel bírhat a T1DM-ben szenvedő serdülőknél, mivel az alvászavarok a cukorbeteg gyermekeknél fordulnak elő, az alvászavar pedig csökkenti az inzulinérzékenységet cukorbetegeknél. Korábban publikáltunk egy tanulmányt, amely cukorbeteg és nem diabéteszes serdülők alvási szokásait hasonlította össze, és kimutatta, hogy a szükséges intenzív kezelés ellenére, amely magában foglalja az étkezést és az inzulin beadását bizonyos időpontokban, beleértve a kora reggeli órákat is, a cukorbeteg serdülők nem változtattak alvási szokásaikon. egészséges serdülőkkel összehasonlítva10. Korábban beszámoltak arról, hogy bizonyos helyzetekben, amikor alvászavarok fordulnak elő, beleértve az éjszakai műszakban dolgozókat is, a vérnyomás „éjszakai zuhanása” csökken. A Safra Gyermekkórház diabétesz klinikáján végzett előzetes megfigyeléses vizsgálat során a T1DM-ben szenvedő serdülők több mint 50%-át tudtuk "nem dipper"-ként azonosítani, amikor a folyamatos vérnyomást ABPM-mel mértük. A diabéteszes serdülők több mint 20%-ának volt nyílt magas vérnyomása a 95. %-os kor és testmagasság felett, szemben a kontrollcsoport 0%-ával, és annak ellenére, hogy a klinikai látogatások során normotenzív volt12. Ezen túlmenően, a cukorbetegeknél a magas vérnyomás terhelésének szignifikáns növekedése az egészségügyi kontrollokhoz képest csak alvás közben volt megfigyelhető, ébrenléti órákban nem.

A fent leírt összes információ arra a hipotézisre mutat, hogy a T1DM-ben szenvedő serdülőknél fennáll az éjszakai magas vérnyomás kialakulásának kockázata, miközben a klinikai látogatások során továbbra is normotenzívek maradnak.

Grossman et al. A Sheba orvosi központban csökkent éjszakai melatonin szekréciót mutattak nem dipper hipertóniás betegeknél, és az éjszakai vérnyomás javulását szabályozott felszabadulású (CR) melatonin alkalmazásával. 13-14 A melatonin egy keringő neurohormon, amely túlnyomórészt éjszaka választódik ki. Fontos a fény és a sötétség napi ciklusának közvetítésében a test felé, így szabályozva a cirkadián ritmust. Szabályozó szerepe mellett a melatoninnak antioxidáns képessége, immunmoduláló hatása és anabolikus tulajdonságai is vannak, amelyeket az inzulinkezelés csökkenthet. Kimutatták, hogy a T1DM-ben szenvedő serdülők alacsonyabb melatoninszintet választanak ki az egészséges kontrollokhoz képest.15 A melatonint sok éve használják gyermekpopulációban különféle alvászavarok kezelésére, valamint egyéb tulajdonságait értékelő vizsgálatokban, beleértve az éjszakai vérnyomásszabályozást is, és jó biztonsági profillal rendelkezik.16-17.

Tanulmányi cél:

A melatonin kezelés hatásának felmérése az éjszakai magas vérnyomásra serdülők és fiatal felnőttek T1DM-ben.

PROTOKOLL LEÍRÁS

A javasolt vizsgálatra a Sheba egészségügyi központ gyermekdiabétesz klinikáján kerül sor. Célunk 30 12-21 éves T1DM serdülőt toborozni. A toborzási szakasz a tervek szerint egy évig tart.

Bevételi kritériumok: legalább 2 éves T1DM. Kizárási kritériumok: 1. Ismert magas vérnyomás. 2. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása. 3. Rendellenes vese- vagy májműködés. 4. Laktóz intolerancia.

Dizájnt tanulni:

Keresztmetszeti elemzés: Minden alanynak éjszakai ABPM-et kell végezni. Ennek a fázisnak az a célja, hogy azonosítsa a „nem merülők” alcsoportját. Az intervenciós szakaszba a „nem merítkezők” csoportját toborozzák.

Beavatkozási fázis: 15-20 abnormális ABPM-vizsgálatban szenvedő alanyt Melatonin-CR 2 mg-mal (Circadin®) kezelnek összesen 4 hétig, és meg kell ismételni az ABPM-et. Összehasonlítják az ABPM eredményeit az első teszt és az 1 hónapos melatonin kezelést követő második teszt között.

Mód:

A jogosult betegeket a rutin klinikai látogatások során felkeresik és toborozzák. A beleegyezés után az alanyok ABMP-eszközt kapnak, akár a klinikai látogatások során, akár az egyik vizsgáló vagy kutatási asszisztens házhoz szállítja. A pácienst megtanítják, hogyan helyezze el a vérnyomásmérő mandzsettát a karján, és hogyan kezdje el a vérnyomás rögzítését. A vérnyomás monitorozása ABPM-eszközzel (SpaceLabs) történik, amelyet általában klinikai célokra használnak. A vizsgálatot követő napon az ABPM készüléket a nyomozók átveszik a családtól.

Az alanyok melatonin tablettát kapnak, amelyet 1 órán belül elalvás előtt kell bevenni. Az alanyokkal a vizsgálat első éjszakáját követően felveszik a kapcsolatot a nemkívánatos események nyomon követése érdekében, és az alanyok megkapják a kutatók elérhetőségeit, hogy jelentsenek minden, a vizsgálat hónapjában fellépő mellékhatást.

Biztonság:

A melatonin gyermekeknél történő széleskörű alkalmazásán és a kiváló biztonsági profilon kívül a vizsgálatban használt speciális márka, a Circadin®, amely egy szabályozott hatóanyag-leadású készítmény, számos vizsgálatban használták, beleértve a gyermekeket is, és jó biztonsági profillal rendelkezik18. -21.

A résztvevő tanulmányi részvételének megszüntetésének jelzései:

1. A melatonin káros hatásainak kialakulása.
2. Kórházi kezelést vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelést igénylő interkurrens egészségügyi állapot.
3. A résztvevő vagy szülei bármilyen okból le akarják állítani a vizsgálatot.

Klinikai felügyelet a vizsgálat során:

A résztvevőkkel a melatonint kapott első éjszaka után, majd a vizsgálat befejezéséig hetente felvesszük a kapcsolatot a nemkívánatos események kiszűrése érdekében. A résztvevők megkapják a vizsgálati csoportban részt vevő orvos közvetlen telefonszámát, akivel bármikor kapcsolatba léphetnek a gyógyszerrel vagy a vizsgálat során bekövetkező nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos kérdésekkel. Minden nemkívánatos eseményt dokumentálni kell, és ha súlyos, megfontolják a vizsgálat teljes leállítását, jelentést készítve a Helsinki Bizottságnak és az Egészségügyi Minisztériumnak.

Statisztikai analízis:

A kóros éjszakai vérnyomás arányait a kezelés előtti és a kezelés utáni csoport között x2 analízissel hasonlítják össze. A folyamatos változókat, például a szisztolés és a diasztolés vérnyomást t-teszttel, a kezelés előtti és utáni összehasonlítással kell összehasonlítani.

A Pearson-féle korrelációs együtthatót használjuk a vérnyomás és a klinikai adatok, például a cukorbetegség időtartama, metabolikus kontroll (HbA1c) közötti korrelációs elemzéshez. Többváltozós elemzést fogunk használni a klinikai demográfiai adatok értékelésére, amelyek erős előrejelzői az éjszakai HTN-nek.

Klinikai jelentősége:

Az ABPM segítségével azonosított éjszakai hipertónia a hipertónia legkorábbi jele a T1DM-ben szenvedő serdülőknél. Korábban kimutattuk, hogy jelentős számú cukorbeteg serdülőben van jelen. A melatonin, amint azt korábban felnőtteknél kimutattuk, módosíthatja ezeket a változásokat, ami kívánatos lenne a szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának kitett betegeknél.