L'effet de la mélatonine sur les premiers signes d'hypertension chez les adolescents atteints de diabète sucré de type 1

L'athérosclérose prématurée et étendue et le risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) sont les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de diabète de type 1 (T1DM), avec une augmentation jusqu'à 20 fois de la mortalité par MCV . La plupart des sujets atteints de diabète développeront une hypertension qui est un déterminant majeur des complications microvasculaires et cardiovasculaires.

La population pédiatrique est beaucoup moins étudiée mais néanmoins des données suffisantes suggèrent que le risque de MCV apparaît durant l'enfance. Jusqu'à 16 % des adolescents atteints de DT1 souffrent d'hypertension, et des études utilisant la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heures chez des adolescents normotendus atteints de DT1 ont identifié une perte du rythme systolique diurne et une hypertension nocturne. De plus, de nombreux patients normotendus peuvent avoir une perte de la baisse physiologique de la TA pendant la nuit ("non-dippers") et cela est également corrélé aux changements vasculaires précoces. Ce changement précoce conduit fréquemment à une hypertension artérielle franche plus tard. La prévalence des maladies cardiovasculaires dans cette population souligne l'importance d'une identification précoce des facteurs de risque connus de maladies cardiovasculaires et d'une intervention précoce. Les données de l'étude Pathological Determinant in Youth (PDAY) ont montré que des changements précoces conduisant à l'athérosclérose existent à l'adolescence . Ces données soulignent l'importance d'identifier les patients asymptomatiques aux stades précoces des changements vasculaires.

Sommeil et hypertension :

Au cours de l'adolescence, la durée totale du sommeil change et les heures de sommeil et de veille changent de sorte que les adolescents se couchent tard et se réveillent encore plus tard. Le système de synchronisation circadien responsable de ce retard de phase dans le sommeil est influencé par les changements hormonaux pendant la puberté, en particulier un retard dans la sécrétion de mélatonine. Seuls 20 % des adolescents respectent les recommandations en matière d'heures de sommeil pendant la semaine (9-9,25 h) , et les adolescents surcompensent fréquemment le week-end avec des heures de réveil retardées . Il n'y a que des données limitées décrivant les habitudes de sommeil chez les patients de type DT1. L'altération du sommeil peut être plus pertinente chez les adolescents atteints de DT1, car une architecture du sommeil perturbée se produit chez les enfants atteints de diabète, et la privation de sommeil altère la sensibilité à l'insuline chez les sujets diabétiques. Nous avons précédemment publié une étude comparant les habitudes de sommeil des adolescents diabétiques et non diabétiques, montrant que malgré le traitement intensif qu'ils nécessitent, consistant à manger et à s'injecter de l'insuline à certaines heures, y compris tôt le matin, les adolescents diabétiques n'ajustaient pas leurs habitudes de sommeil. par rapport aux adolescents en bonne santé10. Il a déjà été signalé que dans certaines situations où le sommeil est perturbé, y compris les travailleurs de nuit, il y a une perte de la « baisse nocturne » de la pression artérielle.11 Dans une étude d'observation préliminaire que nous avons réalisée dans la clinique du diabète de l'hôpital pour enfants de Safra, nous avons pu identifier plus de 50 % des adolescents atteints de DT1 comme "non plongeurs" lors de la mesure continue de la pression artérielle à l'aide de la MAPA. Plus de 20 % des adolescents diabétiques présentaient une hypertension artérielle franche supérieure au 95e centile pour l'âge et la taille contre 0 % dans le groupe témoin, et ce malgré une normotension lors des visites à la clinique12. De plus, une augmentation significative de la charge d'hypertension a été observée chez les diabétiques par rapport aux témoins de santé uniquement pendant le sommeil et non pendant les heures de veille.

Toutes les informations décrites ci-dessus suggèrent l'hypothèse selon laquelle les adolescents atteints de DT1 sont à risque de développer une hypertension nocturne tout en restant normotendus lorsqu'ils sont évalués lors des visites à la clinique.

Des études menées par Grossman et al. au centre médical de Sheba a montré une altération de la sécrétion nocturne de mélatonine chez les patients hypertendus non plongeurs et une amélioration de la TA nocturne à l'aide de mélatonine à libération contrôlée (CR). 13-14 La mélatonine est une neurohormone circulante sécrétée principalement la nuit. Il est important de transmettre le cycle quotidien de lumière et d'obscurité au corps, régulant ainsi les rythmes circadiens. En plus de son rôle régulateur, la mélatonine a une capacité antioxydante, un pouvoir immunomodulateur et des propriétés anabolisantes qui peuvent être diminuées par un traitement à l'insuline. Il a été démontré que les adolescents atteints de DT1 sécrètent des niveaux réduits de mélatonine par rapport aux témoins sains.15 La mélatonine est utilisée depuis de nombreuses années dans la population pédiatrique pour divers troubles du sommeil et dans des études évaluant ses autres propriétés, notamment le contrôle de la TA nocturne, et elle présente un bon profil d'innocuité.16-17.

But de l'étude :

Évaluer l'effet du traitement par la mélatonine sur l'hypertension nocturne chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de DT1.

DESCRIPTION DU PROTOCOLE

L'étude suggérée aura lieu à la clinique du diabète pédiatrique du centre médical Sheba. Notre objectif est de recruter 30 adolescents âgés de 12 à 21 ans atteints de DT1. La phase de recrutement est prévue pour durer un an.

Critères d'inclusion : DT1 d'au moins 2 ans. Critères d'exclusion : 1. Hypertension connue. 2. Utilisation de médicaments antihypertenseurs. 3. Fonction rénale ou hépatique anormale. 4. Intolérance au lactose.

Étudier le design:

Analyse transversale : chaque sujet subira une MAPA pendant la nuit. L'objectif de cette phase est d'identifier le sous-groupe des "non plongeurs". Le groupe des « non-plongeurs » sera recruté pour la phase interventionnelle.

Phase interventionnelle : 15 à 20 sujets présentant une étude MAPA anormale seront traités avec de la mélatonine-CR 2 mg (Circadin®) pendant un total de 4 semaines et subiront une répétition de la MAPA. La comparaison des résultats MAPA entre le premier test et le deuxième test qui suit 1 mois de traitement à la mélatonine sera effectuée.

Méthodes :

Les patients éligibles seront approchés et recrutés lors des visites de routine à la clinique. Après avoir donné leur consentement, les sujets se verront remettre un dispositif ABMP, soit lors des visites à la clinique, soit livré à leur domicile par l'un des investigateurs ou assistant de recherche. Le patient sera informé de la manière de positionner le brassard BP sur le bras et de démarrer l'enregistrement de la BP. La surveillance de la tension artérielle sera effectuée à l'aide d'un appareil MAPA (SpaceLabs) qui est couramment utilisé à des fins cliniques. Le lendemain du test, le dispositif MAPA sera récupéré auprès de la famille par les enquêteurs.

Des comprimés de mélatonine seront fournis aux sujets et seront pris dans l'heure qui précède le coucher. Les sujets seront contactés après la première nuit de l'étude pour surveiller les événements indésirables, et les sujets recevront les coordonnées des chercheurs pour signaler tout effet indésirable pouvant survenir au cours du mois de l'étude.

Sécurité:

Outre l'utilisation intensive de la mélatonine chez les enfants et son excellent profil d'innocuité, la marque spécifique utilisée dans cette étude - Circadin®, qui est une formulation à libération contrôlée, a été utilisée dans de nombreuses études, y compris chez les enfants, et présente un bon profil d'innocuité18 -21.

Indications à la fin de la participation à l'étude d'un participant :

1. Développement d'effets indésirables à la mélatonine.
2. Condition médicale intercurrente nécessitant une hospitalisation ou un traitement avec des médicaments abaissant la tension artérielle.
3. Le participant ou les parents souhaitent arrêter l'étude pour une raison quelconque.

Surveillance clinique pendant l'étude :

Les participants seront contactés après la première nuit où ils reçoivent de la mélatonine, puis chaque semaine jusqu'à la fin de l'étude, pour dépister les événements indésirables. Les participants recevront le numéro de téléphone direct d'un médecin du groupe d'étude qu'ils pourront contacter à tout moment pour toute question relative au médicament ou aux événements indésirables au cours de l'étude. Tout événement indésirable sera documenté et s'il est grave, il sera envisagé d'arrêter complètement l'étude avec un rapport au comité d'Helsinki et au ministère de la santé.

Analyses statistiques:

Les taux de TA nocturne anormale seront comparés entre le groupe de prétraitement et le groupe de post-traitement à l'aide d'une analyse x2. Les variables continues telles que la PA systolique et diastolique seront comparées à l'aide du test t, avant et après le traitement.

Le coefficient de corrélation de Pearson sera utilisé pour l'analyse de corrélation entre la PA et les données cliniques comme la durée du diabète, le contrôle métabolique (HbA1c). L'analyse multivariée sera utilisée pour évaluer les données démographiques cliniques qui sont de puissants prédicteurs de l'HTN nocturne.

Importance clinique :

L'hypertension nocturne telle qu'identifiée à l'aide de MAPA est le premier signe d'hypertension chez les adolescents atteints de DT1. Nous avons précédemment montré qu'il est présent chez un nombre important d'adolescents diabétiques. La mélatonine, comme montré précédemment chez l'adulte, peut modifier ces changements ce qui serait un effet souhaitable chez ces patients à risque de complications cardiovasculaires.