멜라토닌이 제1형 당뇨병을 가진 청소년의 초기 고혈압 징후에 미치는 영향

조기 및 광범위한 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환(CVD)에 대한 위험 증가는 CVD로 인한 사망률이 최대 20배 증가하는 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 이환율 및 사망의 주요 원인입니다. 당뇨병을 가진 대부분의 피험자는 미세혈관 및 심혈관 합병증의 주요 결정 요인인 고혈압이 발병할 것입니다.

소아 인구에 대한 연구는 훨씬 적지만 그럼에도 불구하고 충분한 데이터에 따르면 CVD의 위험은 어린 시절에 나타납니다. T1DM이 있는 청소년의 최대 16%가 고혈압을 가지고 있으며, T1DM이 있는 정상 혈압 청소년에서 24시간 보행 혈압 모니터링(ABPM)을 사용하는 연구에서 주간 수축기 리듬의 상실과 야간 고혈압이 확인되었습니다. 또한, 많은 정상혈압 환자는 야간에 혈압이 생리적으로 감소할 수 있으며("non-dippers") 이는 초기 혈관 변화와도 관련이 있습니다. 이 초기 변화는 종종 나중에 솔직한 고혈압으로 이어집니다. 이 집단에서 CVD의 유병률은 알려진 CVD 위험 요소의 조기 식별 및 조기 개입의 중요성을 지적합니다. PDAY(Pathological Determinant in Youth) 연구의 데이터는 죽상동맥경화증으로 이어지는 초기 변화가 청소년기에 존재한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 데이터는 혈관 변화의 초기 단계에서 무증상 환자를 식별하는 것이 중요함을 강조합니다.

수면과 고혈압:

청소년기에는 총 수면 시간이 바뀌고 수면/기상 시간이 바뀌어 늦게 자고 더 늦게 일어납니다. 이 수면 단계 지연을 담당하는 일주기 타이밍 시스템은 사춘기 동안의 호르몬 변화, 특히 멜라토닌 분비 지연의 영향을 받습니다. 청소년의 20%만이 주중 수면 시간(9-9.25시간)에 대한 권장 사항을 충족하고 청소년은 종종 주말에 잠에서 깨어나는 시간이 늦어 과잉보상을 합니다. T1DM 유형 환자의 수면 패턴을 설명하는 데이터는 제한적입니다. 변경된 수면은 T1DM을 가진 청소년에서 더 큰 관련성이 있을 수 있습니다. 왜냐하면 수면 구조 장애는 당뇨병이 있는 어린이에서 발생하고 수면 저하가 당뇨병 환자의 인슐린 감수성을 손상시키기 때문입니다 . 우리는 이전에 당뇨병이 있는 청소년과 비당뇨가 없는 청소년의 수면 습관을 비교한 연구를 발표했는데, 이른 아침을 포함하여 특정 시간에 식사를 하고 인슐린을 주사하는 것과 관련된 집중적인 치료에도 불구하고 당뇨병이 있는 청소년은 수면 습관을 조정하지 않았다는 것을 보여주었습니다. 건강한 청소년에 비해10. 이전에 야간 교대 근무자를 포함하여 수면 장애가 발생하는 특정 상황에서 혈압이 "야간 강하"하지 않는 것으로 보고되었습니다.11 Safra 어린이 병원의 당뇨병 클리닉에서 수행한 예비 관찰 연구에서 ABPM을 사용하여 연속 혈압을 측정할 때 T1DM이 있는 청소년의 50% 이상을 "비디퍼"로 식별할 수 있었습니다. 당뇨병이 있는 청소년의 20% 이상이 대조군의 0%와 비교하여 나이와 키에 대해 95번째 %ile 이상의 솔직한 고혈압을 가지고 있었고 클리닉 방문 동안 정상 혈압에도 불구하고12. 또한 당뇨병 환자는 깨어 있는 시간이 아닌 수면 중에만 건강 관리를 한 경우에 비해 고혈압 부하가 크게 증가한 것으로 나타났습니다.

위에서 설명한 모든 정보는 T1DM이 있는 청소년이 진료소 방문 중에 평가할 때 여전히 정상 혈압을 유지하면서 야간 고혈압이 발생할 위험이 있다는 가설을 가리킵니다.

Grossman 등이 수행한 연구. Sheba 의료 센터에서 비 국자 고혈압 환자의 야간 멜라토닌 분비 장애와 제어 방출 (CR) 멜라토닌을 사용한 야간 혈압 개선을 보여주었습니다. 13-14 멜라토닌은 주로 밤에 분비되는 순환 신경 호르몬입니다. 빛과 어둠의 하루 주기를 몸에 전달하여 일주기 리듬을 조절하는 데 중요합니다. 조절 역할 외에도 멜라토닌은 항산화 능력, 면역 조절 효능 및 인슐린 치료에 의해 감소될 수 있는 단백동화 특성을 가지고 있습니다. T1DM이 있는 청소년은 건강한 대조군에 비해 멜라토닌 수치가 감소한 것으로 나타났습니다.15 멜라토닌은 다양한 수면 장애와 야간 혈압 조절을 포함한 다른 특성을 평가하는 연구에서 소아 인구에서 수년 동안 사용되어 왔으며 안전성이 우수합니다.16-17.

연구 목표:

T1DM이 있는 청소년 및 젊은 성인의 야간 고혈압에 대한 멜라토닌 치료의 효과를 평가합니다.

프로토콜 설명

제안된 연구는 Sheba 의료 센터의 소아 당뇨병 클리닉에서 진행될 것입니다. 우리는 12-21세 T1DM 청소년 30명을 모집하는 것을 목표로 합니다. 채용 단계는 1년 동안 지속될 예정입니다.

포함 기준: 최소 2년의 T1DM. 제외 기준: 1. 알려진 고혈압. 2. 혈압 강하제 사용. 3. 비정상적인 신장 기능 또는 간 기능. 4. 유당 불내증.

연구 설계:

단면 분석: 각 피험자는 밤새 ABPM을 수행합니다. 이 단계의 목적은 "non-dippers" 하위 그룹을 식별하는 것입니다. "non-dippers" 그룹은 개입 단계에 모집됩니다.

개입 단계: 비정상적인 ABPM 연구가 있는 15-20명의 피험자가 총 4주 동안 Melatonin-CR 2mg(Circadin®)으로 치료를 받고 ABPM을 반복합니다. 멜라토닌 치료 1개월 후 첫 번째 테스트와 두 번째 테스트 간의 ABPM 결과를 비교합니다.

행동 양식:

정기 진료소 방문 중에 적격 환자에게 접근하여 모집합니다. 동의 후 피험자는 클리닉 방문 중 또는 조사자 또는 연구 조교 중 한 명이 집으로 배달하는 동안 ABMP 장치를 제공받습니다. 환자는 팔에 BP 커프를 배치하고 BP 기록을 시작하는 방법을 지시받습니다. 혈압 모니터링은 임상 목적으로 일반적으로 사용되는 ABPM 장치(SpaceLabs)를 사용하여 수행됩니다. 검사 후 다음 날 조사자가 ABPM 장치를 가족으로부터 수거합니다.

멜라토닌 정제는 피험자에게 제공되며 밤에 잠들기 1시간 전에 복용합니다. 피험자는 부작용을 모니터링하기 위해 연구 첫날밤 이후에 연락을 받을 것이며 피험자는 연구가 진행되는 한 달 동안 발생할 수 있는 부작용을 보고할 연구원의 연락처 정보를 제공받을 것입니다.

안전:

어린이에게 멜라토닌을 광범위하게 사용하고 우수한 안전성 프로필을 제외하고, 이 연구에 사용된 특정 브랜드인 제어 방출 제형인 Circadin®은 어린이를 포함한 여러 연구에서 사용되었으며 우수한 안전성 프로필을 가지고 있습니다18 -21.

참가자의 연구 참여 종료에 대한 징후:

1. 멜라토닌에 대한 부작용의 발생.
2. 입원 또는 혈압 강하 약물 치료가 필요한 병발성 의학적 상태.
3. 참가자 또는 부모가 어떤 이유로든 연구를 중단하기를 원합니다.

연구 동안 임상 감시:

참가자는 멜라토닌을 받은 첫날 밤 이후에 연락을 취하고 연구 완료까지 매주 연락하여 부작용을 선별합니다. 참가자는 연구 기간 동안 약물 또는 부작용과 관련된 질문에 대해 언제든지 연락할 수 있는 연구 그룹의 의사 직통 전화번호를 받게 됩니다. 모든 부작용은 문서화되며 심각할 경우 헬싱키 위원회 및 보건부에 보고하여 연구를 완전히 중단하는 것을 고려할 것입니다.

통계 분석:

비정상 야간 혈압의 비율은 x2 분석을 사용하여 치료 전 그룹과 치료 후 그룹 간에 비교됩니다. 수축기 및 확장기 혈압과 같은 연속 변수는 치료 전 및 후 t-테스트를 ​​사용하여 비교됩니다.

Pearson의 상관 계수는 당뇨병 기간, 대사 조절(HbA1c)과 같은 BP와 임상 데이터 간의 상관 관계 분석에 사용될 것입니다. 다변량 분석은 야행성 HTN의 강력한 예측 인자인 임상 인구 통계를 평가하는 데 사용됩니다.

임상적 중요성:

ABPM을 사용하여 확인된 야간 고혈압은 T1DM이 있는 청소년에서 고혈압의 가장 초기 징후입니다. 우리는 이전에 상당한 수의 당뇨병 청소년에게 존재한다는 것을 보여주었습니다. 멜라토닌은 이전에 성인에서 나타난 바와 같이 심혈관 합병증의 위험이 있는 이러한 환자에게 바람직한 효과가 될 이러한 변화를 수정할 수 있습니다.