Neuropsychobiologické koreláty manipulace pohlavních steroidních hormonů u zdravých žen: model rizika deprese (GnRHa)

Cíle a hypotézy:

Pohlaví je důležité pro normální funkci mozku a také pro neuropsychiatrické poruchy. Např. náchylnost k poruchám nálady a úzkosti je podstatně větší u žen. Mezi jinými faktory to možná odráží genderové rozdíly v centrální serotonergní funkci, protože dysfunkce serotonergní neurotransmise je kriticky zapojena do patofyziologie poruch nálady a úzkosti, schizofrenie a Alzheimerovy choroby. Zejména ženy procházející fázemi života, kdy pohlavní hormony rychle klesají z vysokých hladin nebo kolísají, mají vyšší frekvenci závažných změn nálady a jsou náchylnější k psychiatrickým poruchám, např. přes předporodní a menopauzální přechod. Je zajímavé, že toto riziko je spojeno se zvýšenou variabilitou plazmatických hladin pohlavního hormonu estradiolu. Manipulace pohlavních hormonů s farmakologicky indukovanou bifázickou ovariální hormonální odpovědí proto slouží jako jedinečná příležitost ke studiu toho, jak fluktuace pohlavních hormonů vyvolávají změny nálady a zvyšují zranitelnost vůči neuropsychiatrickým poruchám.

V tomto projektu se výzkumníci zaměřili na zkoumání, zda manipulace s pohlavními hormony ovlivňuje: 1. Molekulární zobrazovací markery serotonergní neurotransmise in vivo, 2. Struktura mozku, architektura a funkční konektivita, 3. Stres a zánětlivé reakce a 4. Kognitivní funkce, emoční zpracování a filtrování informací, důležité v patofyziologii neuropsychiatrických poruch.

Duševně zdravé dobrovolnice byly hodnoceny na začátku (tj. den cyklu 6,6 ± 2,2) a při sledování (tj. 16,2 ± 2,6 dne po intervenci) v časné fázi ovariální suprese odpovědi agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropiny v placebem kontrolované , dvojitě zaslepený design (cíl velikosti kohorty: N=30x2).

Výzkum neurobiologických korelátů zranitelnosti související se změnami pohlavních hormonů je klíčový pro zlepšení etiologického pochopení mozkových poruch s genderovými rozdíly v jejich výskytu a/nebo povaze. Takový výzkum může přispět ke zlepšení léčby neplodnosti, ke zlepšení léčby poruch nálady a schizofrenie a v ideálním případě osvětlit možné preventivní strategie ve zranitelných fázích života žen, jako je přechodné období před porodem a po porodu a menopauza.

hypotézy:

Vyšetřovatelé předpokládali, že manipulace s pohlavními hormony je spojena s následujícím: 1. narušenou serotonergní neurotransmisí, 2. změnami ve funkční a strukturální konektivitě a nižším objemem mozku v hipokampu a/nebo markery snížené neurogeneze, 3. zvýšenou reaktivitou na stres a zánětlivými reakcemi a 4. Změny v neurokognitivním fungování a negativní zkreslení v emočním zpracování a filtrování informací. Vyšetřovatelé dále předpokládali, že k těmto změnám dochází způsobem závislým na velikosti poklesu estradiolu od výchozí hodnoty a v závislosti na symptomech depresivní a úzkostné nálady.

Obecný design studie:

Studie je prospektivní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, kombinovaná v rámci subjektu a mezi skupinami neuropsychobiologických změn v reakci na hormonální down-regulaci. Vyšetřovací program bude proveden na začátku ve střední folikulární fázi, v den 5-8 menstruačního cyklu, a ve stavu down-regulace, 14-19 dní po intervenci GnRHa.

Účastníci. Výzkumníci se zaměřili na zahrnutí 60 zdravých dobrovolnic ve věku 18–40 let. Skupina 1 (N=30) bude dostávat pohlavní hormony s GnRHa a skupina 2 (N=30) dostane placebo (injekce fyziologického roztoku). Zařazení bude stratifikováno podle polymorfismu v oblasti promotoru serotoninového transportéru (5-HTLPR).

Výzkumný program zahrnuje funkční zobrazení mozku serotoninového transportéru pomocí [11C]DASB PET (6) a fMRI, strukturální zobrazení mozku, krevní měření hladin pohlavních hormonů, zánětlivých a epigenetických biomarkerů, charakterizaci reakce probuzení kortizolu a psychofyziologická měření zpracování informací a monitorování příznaků duševní tísně a psychopatologie v průběhu intervenčního období. Počáteční screeningový program zajistí zahrnutí pouze zdravých kontrol a určí parametry vlastností, jako jsou genotypy, IQ a míry osobnosti.

Studie byla zaregistrována a schválena Dánskou etickou komisí před zařazením účastníka pod identifikační číslo protokolu: H-2-2010-108. Všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas.