Correlatos neuropsicobiológicos da manipulação de hormônios esteroides sexuais em mulheres saudáveis: um modelo de risco para depressão (GnRHa)

Objetivos e hipóteses:

O gênero é importante na função cerebral normal, bem como nos distúrbios neuropsiquiátricos. Por exemplo. a vulnerabilidade aos transtornos de humor e ansiedade é consideravelmente maior nas mulheres. Entre outros fatores, isso possivelmente reflete diferenças de gênero na função serotonérgica central, uma vez que a disfunção da neurotransmissão serotonérgica está criticamente envolvida na fisiopatologia dos transtornos de humor e ansiedade, esquizofrenia e doença de Alzheimer. Em particular, as mulheres que passam por fases da vida em que os hormônios sexuais diminuem rapidamente de níveis altos ou flutuam, têm uma frequência maior de alterações graves do estado de humor e são mais vulneráveis ​​a distúrbios psiquiátricos, por exemplo, durante a transição pré-parto e menopausa. Curiosamente, esse risco está associado ao aumento da variabilidade dos níveis plasmáticos do hormônio sexual estradiol. Portanto, a manipulação de hormônios sexuais com uma resposta hormonal bifásica induzida farmacologicamente serve como uma oportunidade única para estudar como as flutuações de hormônios sexuais provocam mudanças no estado de humor e aumentam a vulnerabilidade a distúrbios neuropsiquiátricos.

Neste projeto, os investigadores visaram investigar se a manipulação de hormônios sexuais afeta: 1. Marcadores de imagem molecular da neurotransmissão serotoninérgica in vivo, 2. Estrutura cerebral, arquitetura e conectividade funcional, 3. Estresse e respostas inflamatórias, e 4. Funções cognitivas, processamento emocional e filtragem de informações, importantes na fisiopatologia dos transtornos neuropsiquiátricos.

Voluntárias mentalmente saudáveis ​​foram avaliadas no início (ou seja, dia do ciclo 6,6 ±2,2) e no acompanhamento (ou seja, 16,2 ±2,6 dias após a intervenção) na fase inicial de supressão ovariana de uma resposta agonista do hormônio liberador de gonadotrofina em um estudo controlado por placebo , projeto duplo-cego (objetivo do tamanho da coorte: N=30x2).

A pesquisa em correlatos neurobiológicos de vulnerabilidade relacionados a alterações de hormônios sexuais é fundamental para melhorar a compreensão etiológica de distúrbios cerebrais com diferenças de gênero em sua incidência e/ou natureza. Tal pesquisa pode contribuir para melhorar o tratamento de fertilidade, melhorar o tratamento de transtornos de humor e esquizofrenia e, idealmente, lançar luz sobre possíveis estratégias preventivas em fases vulneráveis ​​da vida das mulheres, como o período pré-parto e de transição da menopausa.

Hipóteses:

Os investigadores levantaram a hipótese de que a manipulação de hormônios sexuais está associada ao seguinte: 1. Neurotransmissão serotonérgica comprometida, 2. Alterações na conectividade funcional e estrutural e menores volumes cerebrais do hipocampo e/ou marcadores de diminuição da neurogênese, 3. Aumento da reatividade ao estresse e respostas inflamatórias e 4. Alterações no funcionamento neurocognitivo e viés negativo no processamento emocional e filtragem de informações. Os investigadores levantaram a hipótese de que essas mudanças ocorrem de maneira dependente da magnitude da queda de estradiol desde a linha de base e dependente de sintomas de humor deprimido e ansioso.

Projeto de estudo geral:

O estudo é um projeto prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, combinado dentro do sujeito e entre grupos de alterações neuropsicobiológicas em resposta à regulação negativa hormonal. O programa de investigação será realizado na linha de base na fase folicular intermediária, no dia 5-8 do ciclo menstrual, e no estado regulado para baixo, 14-19 dias após a intervenção com GnRHa.

Participantes. Os investigadores visaram incluir 60 voluntárias saudáveis, na faixa etária de 18 a 40 anos. O grupo 1 (N=30) receberá manipulação de hormônios sexuais com GnRHa e o grupo 2 (N=30) receberá placebo (injeção de soro fisiológico). A inclusão será estratificada de acordo com um polimorfismo na região promotora do transportador de serotonina (5-HTLPR).

O programa de investigação inclui imagens cerebrais funcionais do transportador de serotonina com [11C]DASB PET (6) e fMRI, imagens estruturais do cérebro, medições sanguíneas dos níveis de hormônios sexuais, biomarcadores inflamatórios e epigenéticos, caracterização da resposta de despertar do cortisol e medidas psicofisiológicas de processamento de informações e monitoramento de sintomas de sofrimento mental e psicopatologia ao longo do período de intervenção. Um programa de triagem inicial garantirá a inclusão apenas de controles saudáveis ​​e determinará parâmetros de características como genótipos, QI e medidas de personalidade.

O estudo foi registrado e aprovado pelo Comitê de Ética Dinamarquês antes da inclusão do participante sob o número de identificação do protocolo: H-2-2010-108. Todos os participantes assinaram termo de consentimento.