Neuropsykobiologiske korrelater af kønssteroidhormonmanipulation hos raske kvinder: en risikomodel for depression (GnRHa)

Mål og hypoteser:

Køn har betydning for normal hjernefunktion såvel som ved neuropsykiatriske lidelser. F.eks. sårbarheden over for humør- og angstlidelser er betydeligt større hos kvinder. Blandt andre faktorer afspejler dette muligvis kønsforskelle i central serotonerg funktion, eftersom dysfunktion af serotonerg neurotransmission er kritisk involveret i patofysiologien af ​​humør- og angstlidelser, skizofreni og Alzheimers sygdom. Især kvinder, der gennemgår faser i livet, hvor kønshormoner falder hurtigt fra høje niveauer eller svinger, har en højere frekvens af alvorlige humørtilstandsændringer og er mere sårbare over for psykiatriske lidelser, f.eks. på tværs af før til postpartum og overgangsalderen. Interessant nok er denne risiko forbundet med øget variation i plasmaniveauerne af kønshormonet østradiol. Derfor tjener kønshormonmanipulation med en farmakologisk induceret bifasisk ovariehormonrespons som en unik mulighed for at studere, hvordan kønshormonudsving fremkalder humørsvingninger og øger sårbarheden over for neuropsykiatriske lidelser.

I dette projekt sigtede efterforskere på at undersøge, om kønshormonmanipulation påvirker: 1. Molekylær billeddannelsesmarkører for serotonerg neurotransmission in vivo, 2. Hjernestruktur, arkitektur og funktionel forbindelse, 3. Stress og inflammatoriske reaktioner og 4. Kognitive funktioner, følelsesmæssig behandling og informationsfiltrering, af betydning i patofysiologien af ​​neuropsykiatriske lidelser.

Mentalt sunde kvindelige frivillige blev vurderet ved baseline (dvs. cyklusdag 6,6 ±2,2) og ved opfølgning (dvs. 16,2 ±2,6 dage efter intervention) i den tidlige ovariesuppressionsfase af en gonadotropin-releasing-hormon-agonistrespons i en placebokontrolleret , dobbeltblindet design (mål for kohortestørrelse: N=30x2).

Forskning i neurobiologiske korrelater af sårbarhed relateret til kønshormonændringer er afgørende for at forbedre den ætiologiske forståelse af hjernesygdomme med kønsforskelle i deres forekomst og/eller natur. Sådan forskning kan bidrage til at forbedre fertilitetsbehandlingen, til at forbedre behandlingen af ​​humørsygdomme og skizofreni, og ideelt set kaste lys over mulige forebyggende strategier i sårbare faser af kvinders liv, såsom overgangsperioden før til post-fødsel og overgangsalderen.

Hypoteser:

Efterforskere antog, at kønshormonmanipulation er forbundet med følgende: 1. Kompromitteret serotonerg neurotransmission, 2. Ændringer i funktionel og strukturel forbindelse og lavere hippocampus hjernevolumener og/eller markører for nedsat neurogenese, 3. Øget stressreaktivitet og inflammatoriske reaktioner, og 4. Ændringer i neurokognitiv funktion og negativ bias i følelsesmæssig behandling og informationsfiltrering. Forskere antog yderligere, at disse ændringer opstår på en måde, der er afhængig af størrelsen af ​​østradioldråbet fra baseline og afhængig af symptomer på deprimeret og ængstelig stemning.

Generelt studiedesign:

Undersøgelsen er et prospektivt, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, kombineret inden for-subjekt og mellem-gruppe design af neuropsykobiologiske ændringer som reaktion på hormonel nedregulering. Undersøgelsesprogrammet vil blive udført ved baseline i den midfollikulære fase, på dag 5-8 i menstruationscyklussen og i den nedregulerede tilstand, 14-19 dage efter GnRHa-intervention.

Deltagere. Efterforskere havde til formål at inkludere 60 raske kvindelige frivillige i alderen 18-40 år. Gruppe 1 (N=30) vil modtage kønshormonmanipulation med GnRHa, og gruppe 2 (N=30) vil modtage placebo (saltvandsinjektion). Inklusionen vil blive stratificeret i overensstemmelse med en polymorfi i serotonintransportørpromotorregionen (5-HTLPR).

Undersøgelsesprogrammet omfatter funktionel hjernebilleddannelse af serotonintransportøren med [11C]DASB PET (6) og fMRI, strukturel hjernebilleddannelse, blodmålinger af kønshormonniveauer, inflammatoriske og epigenetiske biomarkører, karakterisering af cortisol-opvågningsresponset og psykofysiologiske målinger af informationsbehandling og monitorering af symptomer på psykisk lidelse og psykopatologi på tværs af interventionsperioden. Et indledende screeningsprogram vil sikre inklusion af kun sunde kontroller og bestemme egenskabsparametre såsom genotyper, IQ og personlighedsmålinger.

Undersøgelsen blev registreret hos og godkendt af Den Etiske Komité før deltagerinkludering under protokolidentifikationsnummer: H-2-2010-108. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke.