Corrélats neuropsychobiologiques de la manipulation des hormones sexuelles stéroïdiennes chez les femmes en bonne santé : un modèle de risque pour la dépression (GnRHa)

Objectifs et hypothèses :

Le sexe est important dans le fonctionnement normal du cerveau ainsi que dans les troubles neuropsychiatriques. Par exemple. la vulnérabilité aux troubles de l'humeur et à l'anxiété est considérablement plus grande chez les femmes. Entre autres facteurs, cela reflète peut-être des différences entre les sexes dans la fonction sérotoninergique centrale puisque le dysfonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique est impliqué de manière critique dans la physiopathologie des troubles de l'humeur et de l'anxiété, de la schizophrénie et de la maladie d'Alzheimer. En particulier, les femmes traversant des phases de la vie où les hormones sexuelles diminuent rapidement à partir de niveaux élevés ou fluctuent, ont une fréquence plus élevée de changements d'état d'humeur sévères et sont plus vulnérables aux troubles psychiatriques, par ex. tout au long de la transition pré-post-partum et ménopause. Fait intéressant, ce risque est associé à une variabilité accrue des taux plasmatiques de l'œstradiol, une hormone sexuelle. Par conséquent, la manipulation des hormones sexuelles avec une réponse hormonale ovarienne biphasique induite par la pharmacologie constitue une occasion unique d'étudier comment les fluctuations des hormones sexuelles provoquent des changements d'état d'humeur et augmentent la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques.

Dans ce projet, les chercheurs ont cherché à déterminer si la manipulation des hormones sexuelles affecte : 1. Marqueurs d'imagerie moléculaire de la neurotransmission sérotoninergique in vivo, 2. Structure, architecture et connectivité fonctionnelle du cerveau, 3. Stress et réponses inflammatoires, et 4. Fonctions cognitives, traitement émotionnel et filtrage de l'information, importants dans la physiopathologie des troubles neuropsychiatriques.

Des volontaires féminines en bonne santé mentale ont été évaluées au départ (c'est-à-dire jour de cycle 6,6 ± 2,2) et au suivi (c'est-à-dire 16,2 ± 2,6 jours après l'intervention) dans la phase de suppression ovarienne précoce après une réponse agoniste de l'hormone de libération de la gonadotrophine dans un essai contrôlé par placebo. , conception en double aveugle (objectif de taille de cohorte : N=30x2).

La recherche sur les corrélats neurobiologiques de la vulnérabilité liés aux changements hormonaux sexuels est essentielle pour améliorer la compréhension étiologique des troubles cérébraux avec des différences entre les sexes dans leur incidence et/ou leur nature. De telles recherches peuvent contribuer à améliorer le traitement de la fertilité, à améliorer le traitement des troubles de l'humeur et de la schizophrénie et, idéalement, à faire la lumière sur les stratégies préventives possibles dans les phases vulnérables de la vie des femmes telles que la période de transition pré-post-partum et ménopause.

Hypothèses:

Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que la manipulation des hormones sexuelles est associée aux éléments suivants : 1. Neurotransmission sérotoninergique compromise, 2. Modifications de la connectivité fonctionnelle et structurelle et diminution des volumes cérébraux de l'hippocampe et/ou des marqueurs de la neurogenèse réduite, 3. Augmentation de la réactivité au stress et des réponses inflammatoires, et 4. Modifications du fonctionnement neurocognitif et biais négatifs dans le traitement émotionnel et le filtrage des informations. Les enquêteurs ont en outre émis l'hypothèse que ces changements se produisent d'une manière qui dépend de l'ampleur de la chute d'œstradiol par rapport au niveau de référence et des symptômes d'humeur dépressive et anxieuse.

Conception générale de l'étude :

L'étude est une étude prospective, en double aveugle, contrôlée par placebo, combinée intra-sujet et inter-groupe des changements neuropsychobiologiques en réponse à la régulation hormonale à la baisse. Le programme d'investigation sera effectué au départ dans la phase mi-folliculaire, au jour 5-8 du cycle menstruel, et dans l'état régulé à la baisse, 14-19 jours après l'intervention de GnRHa.

Participants. Les enquêteurs visaient à inclure 60 femmes volontaires en bonne santé, âgées de 18 à 40 ans. Le groupe 1 (N = 30) recevra une manipulation des hormones sexuelles avec du GnRHa et le groupe 2 (N = 30) recevra un placebo (injection de solution saline). L'inclusion sera stratifiée selon un polymorphisme dans la région promotrice du transporteur de la sérotonine (5-HTLPR).

Le programme d'investigation comprend l'imagerie cérébrale fonctionnelle du transporteur de la sérotonine avec [11C]DASB PET (6) et IRMf, l'imagerie cérébrale structurelle, les mesures sanguines des niveaux d'hormones sexuelles, les biomarqueurs inflammatoires et épigénétiques, la caractérisation de la réponse d'éveil du cortisol et des mesures psychophysiologiques. du traitement de l'information et du suivi des symptômes de détresse mentale et de psychopathologie tout au long de la période d'intervention. Un programme de dépistage initial garantira l'inclusion de témoins sains uniquement et déterminera les paramètres de traits tels que les génotypes, le QI et les mesures de la personnalité.

L'étude a été enregistrée et approuvée par le comité d'éthique danois avant l'inclusion des participants sous le numéro d'identification du protocole : H-2-2010-108. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit.