Sukupuolisteroidihormonimanipuloinnin neuropsykobiologiset korrelaatiot terveillä naisilla: masennuksen riskimalli (GnRHa)

Tavoitteet ja hypoteesit:

Sukupuolella on väliä normaalissa aivotoiminnassa sekä neuropsykiatrisissa häiriöissä. Esim. alttius mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöille on huomattavasti suurempi naisilla. Muiden tekijöiden ohella tämä mahdollisesti heijastaa sukupuolten välisiä eroja keskeisessä serotonergisessa toiminnassa, koska serotonergisen neurotransmission toimintahäiriö on kriittisesti osallisena mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöiden, skitsofrenian ja Alzheimerin taudin patofysiologiassa. Erityisesti naiset, jotka käyvät läpi elämänvaiheita, joissa sukupuolihormonit laskevat nopeasti korkeista tasoista tai heilahtelevat, heillä on useammin vakavia mielialan muutoksia ja he ovat alttiimpia psykiatrisille häiriöille, esim. siirtymävaiheessa ennen synnytystä ja vaihdevuodet. Mielenkiintoista on, että tämä riski liittyy sukupuolihormonin estradiolin plasmapitoisuuksien lisääntyneeseen vaihteluun. Siksi sukupuolihormonimanipulaatio farmakologisesti indusoidulla kaksivaiheisella munasarjahormonivasteella on ainutlaatuinen tilaisuus tutkia, kuinka sukupuolihormonien vaihtelut aiheuttavat mielialan muutoksia ja lisäävät herkkyyttä neuropsykiatrisille häiriöille.

Tässä hankkeessa tutkijat pyrkivät selvittämään, vaikuttaako sukupuolihormonimanipulaatio: 1. Serotonergisen neurotransmission molekyylikuvausmarkkerit in vivo, 2. Aivojen rakenne, arkkitehtuuri ja toiminnallinen yhteys, 3. Stressi- ja tulehdusvasteet ja 4. Kognitiiviset toiminnot, tunteiden käsittely ja tiedon suodatus, tärkeitä neuropsykiatristen häiriöiden patofysiologiassa.

Henkisesti terveet naispuoliset vapaaehtoiset arvioitiin lähtötilanteessa (eli kiertopäivänä 6,6 ± 2,2) ja seurannassa (eli 16,2 ± 2,6 päivää toimenpiteen jälkeen) munasarjojen varhaissuppressiovaiheessa gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistivasteen perusteella lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa. , kaksoissokkomalli (kohorttikoon tavoite: N=30x2).

Sukupuolihormonimuutoksiin liittyvän haavoittuvuuden neurobiologisten korrelaatioiden tutkimus on keskeistä pyrittäessä parantamaan aivosairauksien etiologista ymmärrystä ja niiden esiintyvyyden ja/tai luonteen sukupuolieroja. Tällainen tutkimus voi osaltaan parantaa hedelmällisyyshoitoa, parantaa mielialahäiriöiden ja skitsofrenian hoitoa ja ihannetapauksessa valaista mahdollisia ennaltaehkäiseviä strategioita naisten haavoittuvissa elämänvaiheissa, kuten ennen synnytystä ja vaihdevuosien siirtymäaikaa.

Hypoteesit:

Tutkijat olettivat, että sukupuolihormonimanipulaatio liittyy seuraaviin seikkoihin: 1. Serotonergisen hermovälityksen vaarantuminen, 2. Muutokset toiminnallisessa ja rakenteellisessa yhteyksissä ja aivotursoalueen aivojen tilavuuden pieneneminen ja/tai vähentyneen neurogeneesin markkerit, 3. Lisääntynyt stressireaktiivisuus ja tulehdusvasteet ja 4. Muutokset neurokognitiivisessa toiminnassa ja negatiivinen harha tunteiden käsittelyssä ja tiedon suodatuksessa. Tutkijat olettivat lisäksi, että nämä muutokset tapahtuvat tavalla, joka riippuu estradiolin laskun suuruudesta lähtötasosta ja masentuneen ja ahdistuneen mielialan oireista.

Opintojen yleinen suunnittelu:

Tutkimus on prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, yhdistetty yksilön sisäinen ja ryhmien välinen neuropsykobiologisten muutosten suunnittelu vasteena hormonaaliseen alasääntelyyn. Tutkimusohjelma suoritetaan lähtötilanteessa follikulaarisen vaiheen keskivaiheessa, kuukautiskierron päivänä 5-8 ja alasäädetyssä tilassa 14-19 päivää GnRHa-toimenpiteen jälkeen.

Osallistujat. Tutkijoiden tavoitteena oli saada mukaan 60 tervettä 18-40-vuotiasta vapaaehtoista naista. Ryhmä 1 (N=30) saa sukupuolihormonimanipulaatiota GnRHa:lla ja ryhmä 2 (N=30) saa lumelääkettä (suolaliuosruiske). Inkluusio kerrostetaan serotoniinin kuljettajapromoottorialueen (5-HTLPR) polymorfismin mukaan.

Tutkimusohjelma sisältää serotoniininkuljettajan toiminnallisen aivokuvauksen [11C]DASB PET:llä (6) ja fMRI:llä, rakenteellisen aivojen kuvantamisen, sukupuolihormonitasojen verimittauksia, tulehdus- ja epigeneettisiä biomarkkereita, kortisolin heräämisvasteen karakterisointia ja psykofysiologisia toimenpiteitä. tiedonkäsittelystä sekä henkisen ahdistuksen ja psykopatologian oireiden seurannasta koko interventiojakson ajan. Alkuseulontaohjelma varmistaa vain terveiden kontrollien sisällyttämisen ja määrittää ominaisuusparametrit, kuten genotyypit, älykkyysosamäärät ja persoonallisuusmitat.

Tutkimus rekisteröitiin Tanskan eettisessä komiteassa ja hyväksyi sen ennen osallistujan sisällyttämistä protokollan tunnistenumerolla: H-2-2010-108. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksen.