Nevropsykobiologiske korrelater av kjønnssteroidhormonmanipulasjon hos friske kvinner: en risikomodell for depresjon (GnRHa)

Mål og hypoteser:

Kjønn har betydning for normal hjernefunksjon så vel som ved nevropsykiatriske lidelser. f.eks. sårbarheten for humør- og angstlidelser er betydelig større hos kvinner. Blant andre faktorer reflekterer dette muligens kjønnsforskjeller i sentral serotonerg funksjon siden dysfunksjon av serotonerg nevrotransmisjon er kritisk involvert i patofysiologien til humør- og angstlidelser, schizofreni og Alzheimers sykdom. Spesielt kvinner som går gjennom faser i livet hvor kjønnshormoner går raskt ned fra høye nivåer eller svinger, har en høyere frekvens av alvorlige humørsvingninger og er mer sårbare for psykiatriske lidelser, f.eks. over før til postpartum og overgangsalder. Interessant nok er denne risikoen assosiert med økt variasjon av plasmanivåene av kjønnshormonet østradiol. Derfor tjener kjønnshormonmanipulasjon med en farmakologisk indusert bifasisk ovariehormonrespons som en unik mulighet til å studere hvordan kjønnshormonsvingninger provoserer humørsvingninger og øker sårbarheten for nevropsykiatriske lidelser.

I dette prosjektet tok etterforskerne sikte på å undersøke om kjønnshormonmanipulasjon påvirker: 1. Molekylær avbildningsmarkører for serotonerg nevrotransmisjon in vivo, 2. Hjernestruktur, arkitektur og funksjonell tilkobling, 3. Stress og inflammatoriske responser, og 4. Kognitive funksjoner, emosjonell prosessering og informasjonsfiltrering, av betydning i patofysiologien til nevropsykiatriske lidelser.

Mentalt friske kvinnelige frivillige ble vurdert ved baseline (dvs. syklusdag 6,6 ±2,2) og ved oppfølging (dvs. 16,2 ±2,6 dager etter intervensjon) i den tidlige ovariesuppresjonsfasen av en gonadotropin-frigjørende-hormon-agonistrespons i en placebokontrollert , dobbeltblindet design (mål for kohortstørrelse: N=30x2).

Forskning i nevrobiologiske korrelater av sårbarhet relatert til kjønnshormonforandringer er sentralt for å forbedre den etiologiske forståelsen av hjernesykdommer med kjønnsforskjeller i forekomst og/eller natur. Slik forskning kan bidra til å forbedre fertilitetsbehandlingen, forbedre behandlingen av stemningslidelser og schizofreni, og ideelt sett kaste lys over mulige forebyggende strategier i sårbare faser av kvinners liv som overgangsperioden før til post-partum og overgangsalderen.

Hypoteser:

Etterforskere antok at kjønnshormonmanipulasjon er assosiert med følgende: 1. Kompromittert serotonerg nevrotransmisjon, 2. Endringer i funksjonell og strukturell tilkobling og lavere hippocampus hjernevolum og/eller markører for redusert nevrogenese, 3. Økt stressreaktivitet og inflammatoriske responser, og 4. Endringer i nevrokognitiv funksjon og negativ skjevhet i emosjonell prosessering og informasjonsfiltrering. Etterforskere antok videre at disse endringene skjer på en måte som er avhengig av størrelsen på østradiolfallet fra baseline og avhengig av symptomer på deprimert og engstelig humør.

Generell studiedesign:

Studien er et prospektivt, dobbeltblindet, placebokontrollert, kombinert innen-subjekt og mellom-gruppe design av nevropsykobiologiske endringer som respons på hormonell nedregulering. Undersøkelsesprogrammet vil bli utført ved baseline i den midtfollikulære fasen, på dag 5-8 i menstruasjonssyklusen, og i nedregulert tilstand, 14-19 dager etter GnRHa-intervensjon.

Deltakere. Etterforskere hadde som mål å inkludere 60 friske kvinnelige frivillige, i aldersgruppen 18-40 år. Gruppe 1 (N=30) vil få kjønnshormonmanipulasjon med GnRHa, og gruppe 2 (N=30) vil få placebo (saltvannsinjeksjon). Inkluderingen vil bli stratifisert i henhold til en polymorfisme i serotonintransportør-promotorregionen (5-HTLPR).

Undersøkelsesprogrammet inkluderer funksjonell hjerneavbildning av serotonintransportøren med [11C]DASB PET (6) og fMRI, strukturell hjerneavbildning, blodmålinger av kjønnshormonnivåer, inflammatoriske og epigenetiske biomarkører, karakterisering av kortisoloppvåkningsresponsen og psykofysiologiske mål. av informasjonsbehandling, og overvåking av symptomer på psykiske plager og psykopatologi over intervensjonsperioden. Et innledende screeningprogram vil sikre inkludering av kun friske kontroller og bestemme egenskapsparametere som genotyper, IQ og personlighetsmål.

Studien ble registrert hos og godkjent av den danske etiske komité før deltakerinkludering under protokollens identifikasjonsnummer: H-2-2010-108. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke.