Correlati neuropsicobiologici della manipolazione dell'ormone steroideo sessuale nelle donne sane: un modello di rischio per la depressione (GnRHa)

Obiettivi e ipotesi:

Il genere è importante nella normale funzione cerebrale così come nei disturbi neuropsichiatrici. Per esempio. la vulnerabilità ai disturbi dell'umore e d'ansia è notevolmente maggiore nelle donne. Tra gli altri fattori, ciò probabilmente riflette le differenze di genere nella funzione serotoninergica centrale poiché la disfunzione della neurotrasmissione serotoninergica è coinvolta in modo critico nella fisiopatologia dei disturbi dell'umore e dell'ansia, della schizofrenia e del morbo di Alzheimer. In particolare, le donne che attraversano fasi della vita in cui gli ormoni sessuali diminuiscono rapidamente da livelli elevati o fluttuano, hanno una frequenza più elevata di gravi cambiamenti dello stato dell'umore e sono più vulnerabili ai disturbi psichiatrici, ad es. durante la transizione pre-postpartum e menopausale. È interessante notare che questo rischio è associato a una maggiore variabilità dei livelli plasmatici dell'ormone sessuale estradiolo. Pertanto, la manipolazione degli ormoni sessuali con una risposta ormonale ovarica bifasica indotta farmacologicamente serve come un'opportunità unica per studiare come le fluttuazioni degli ormoni sessuali provocano cambiamenti dello stato dell'umore e aumentano la vulnerabilità ai disturbi neuropsichiatrici.

In questo progetto i ricercatori miravano a indagare se la manipolazione degli ormoni sessuali influisce su: 1. Marcatori di imaging molecolare della neurotrasmissione serotoninergica in vivo, 2. Struttura cerebrale, architettura e connettività funzionale, 3. Stress e risposte infiammatorie e 4. Funzioni cognitive, elaborazione emotiva e filtraggio delle informazioni, importanti nella fisiopatologia dei disturbi neuropsichiatrici.

Le volontarie mentalmente sane sono state valutate al basale (ovvero il giorno del ciclo 6,6 ±2,2) e al follow-up (ovvero 16,2 ±2,6 giorni dopo l'intervento) nella fase iniziale di soppressione ovarica di una risposta agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine in uno studio controllato con placebo , design in doppio cieco (obiettivo dimensione coorte: N=30x2).

La ricerca sui correlati neurobiologici della vulnerabilità correlata ai cambiamenti degli ormoni sessuali è fondamentale per migliorare la comprensione eziologica dei disturbi cerebrali con differenze di genere nella loro incidenza e/o natura. Tale ricerca può contribuire a migliorare il trattamento della fertilità, a migliorare il trattamento dei disturbi dell'umore e della schizofrenia e, idealmente, a far luce su possibili strategie preventive nelle fasi vulnerabili della vita delle donne come il periodo di transizione pre-post-parto e menopausa.

Ipotesi:

Gli investigatori hanno ipotizzato che la manipolazione degli ormoni sessuali sia associata a quanto segue: 1. Neurotrasmissione serotoninergica compromessa, 2. Cambiamenti nella connettività funzionale e strutturale e volumi cerebrali ippocampali inferiori e/o marcatori di neurogenesi ridotta, 3. Aumento della reattività allo stress e delle risposte infiammatorie, e 4. Cambiamenti nel funzionamento neurocognitivo e pregiudizi negativi nell'elaborazione emotiva e nel filtraggio delle informazioni. I ricercatori hanno inoltre ipotizzato che questi cambiamenti si verifichino in modo dipendente dall'entità del calo di estradiolo rispetto al basale e dai sintomi dell'umore depresso e ansioso.

Disegno generale dello studio:

Lo studio è un progetto prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, combinato all'interno del soggetto e tra i gruppi di cambiamenti neuropsicobiologici in risposta alla down-regulation ormonale. Il programma di indagine sarà eseguito al basale nella fase medio-follicolare, al giorno 5-8 del ciclo mestruale, e nello stato di down-regolazione, 14-19 giorni dopo l'intervento di GnRHa.

Partecipanti. Gli investigatori miravano a includere 60 donne volontarie sane, nella fascia di età 18-40 anni. Il gruppo 1 (N=30) riceverà la manipolazione degli ormoni sessuali con GnRHa e il gruppo 2 (N=30) riceverà il placebo (iniezione salina). L'inclusione sarà stratificata secondo un polimorfismo nella regione del promotore del trasportatore della serotonina (5-HTLPR).

Il programma di indagine comprende l'imaging cerebrale funzionale del trasportatore della serotonina con [11C]DASB PET (6) e fMRI, imaging cerebrale strutturale, misurazioni del sangue dei livelli di ormoni sessuali, biomarcatori infiammatori ed epigenetici, caratterizzazione della risposta al risveglio del cortisolo e misure psicofisiologiche di elaborazione delle informazioni e monitoraggio dei sintomi di disagio mentale e psicopatologia durante il periodo di intervento. Un programma di screening iniziale garantirà l'inclusione solo di controlli sani e determinerà i parametri dei tratti come genotipi, QI e misure di personalità.

Lo studio è stato registrato e approvato dal Comitato etico danese prima dell'inclusione dei partecipanti con il numero di identificazione del protocollo: H-2-2010-108. Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto.