Correlatos neuropsicobiológicos de la manipulación de hormonas esteroides sexuales en mujeres sanas: un modelo de riesgo para la depresión (GnRHa)

Objetivos e hipótesis:

El género es importante en la función cerebral normal, así como en los trastornos neuropsiquiátricos. P.ej. la vulnerabilidad a los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad es considerablemente mayor en las mujeres. Entre otros factores, esto posiblemente refleje las diferencias de género en la función serotoninérgica central, ya que la disfunción de la neurotransmisión serotoninérgica está críticamente involucrada en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. En particular, las mujeres que atraviesan fases de la vida en las que las hormonas sexuales disminuyen rápidamente desde niveles elevados o fluctúan, tienen una mayor frecuencia de cambios graves en el estado de ánimo y son más vulnerables a los trastornos psiquiátricos, p. a lo largo de la transición del pre al posparto y la menopausia. Curiosamente, este riesgo está asociado con una mayor variabilidad de los niveles plasmáticos de la hormona sexual estradiol. Por lo tanto, la manipulación de las hormonas sexuales con una respuesta hormonal ovárica bifásica inducida farmacológicamente sirve como una oportunidad única para estudiar cómo las fluctuaciones de las hormonas sexuales provocan cambios en el estado de ánimo y aumentan la vulnerabilidad a los trastornos neuropsiquiátricos.

En este proyecto, los investigadores tenían como objetivo investigar si la manipulación de hormonas sexuales afecta: 1. Marcadores de imagen molecular de neurotransmisión serotoninérgica in vivo, 2. Estructura cerebral, arquitectura y conectividad funcional, 3. Respuestas inflamatorias y de estrés, y 4. Funciones cognitivas, procesamiento emocional y filtrado de información, de importancia en la fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos.

Se evaluaron voluntarias mentalmente sanas al inicio (es decir, día del ciclo 6,6 ± 2,2) y en el seguimiento (es decir, 16,2 ± 2,6 días después de la intervención) en la fase de supresión ovárica temprana de una respuesta agonista de la hormona liberadora de gonadotropina en un estudio controlado con placebo. , diseño doble ciego (objetivo de tamaño de cohorte: N = 30x2).

La investigación de los correlatos neurobiológicos de la vulnerabilidad relacionada con los cambios hormonales sexuales es fundamental para mejorar la comprensión etiológica de los trastornos cerebrales con diferencias de género en su incidencia y/o naturaleza. Dicha investigación puede contribuir a mejorar el tratamiento de fertilidad, mejorar el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y la esquizofrenia e, idealmente, arrojar luz sobre posibles estrategias preventivas en fases vulnerables de la vida de las mujeres, como el período de transición preparto y posparto y menopáusica.

Hipótesis:

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la manipulación de hormonas sexuales está asociada con lo siguiente: 1. Neurotransmisión serotoninérgica comprometida, 2. Cambios en la conectividad funcional y estructural y volúmenes cerebrales del hipocampo más bajos y/o marcadores de neurogénesis disminuida, 3. Aumento de la reactividad al estrés y respuestas inflamatorias, y 4. Cambios en el funcionamiento neurocognitivo y sesgo negativo en el procesamiento emocional y filtrado de información. Los investigadores también plantearon la hipótesis de que estos cambios ocurren de una manera que depende de la magnitud de la caída de estradiol desde el inicio y de los síntomas de depresión y ansiedad.

Diseño general del estudio:

El estudio es un diseño prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, combinado dentro del sujeto y entre grupos de cambios neuropsicobiológicos en respuesta a la regulación a la baja hormonal. El programa de investigación se llevará a cabo al inicio de la fase folicular media, en el día 5-8 del ciclo menstrual, y en el estado regulado a la baja, 14-19 días después de la intervención de GnRHa.

Participantes. Los investigadores tenían como objetivo incluir a 60 voluntarias sanas, en el rango de edad de 18 a 40 años. El grupo 1 (N=30) recibirá manipulación de hormonas sexuales con GnRHa y el grupo 2 (N=30) recibirá placebo (inyección de solución salina). La inclusión se estratificará según un polimorfismo en la región promotora del transportador de serotonina (5-HTLPR).

El programa de investigación incluye imágenes cerebrales funcionales del transportador de serotonina con [11C]DASB PET (6) y fMRI, imágenes cerebrales estructurales, mediciones en sangre de los niveles de hormonas sexuales, biomarcadores inflamatorios y epigenéticos, caracterización de la respuesta de cortisol al despertar y medidas psicofisiológicas. del procesamiento de la información y el seguimiento de los síntomas de angustia mental y psicopatología a lo largo del período de intervención. Un programa de detección inicial asegurará la inclusión de controles sanos únicamente y determinará parámetros de rasgos como genotipos, coeficiente intelectual y medidas de personalidad.

El estudio fue registrado y aprobado por el Comité de Ética de Dinamarca antes de la inclusión de los participantes con el número de identificación del protocolo: H-2-2010-108. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.