Neuropsychobiologische Korrelate der Manipulation von Sexualsteroidhormonen bei gesunden Frauen: ein Risikomodell für Depressionen (GnRHa)

Ziele und Hypothesen:

Das Geschlecht spielt sowohl bei der normalen Gehirnfunktion als auch bei neuropsychiatrischen Erkrankungen eine Rolle. Z.B. die Anfälligkeit für Stimmungs- und Angststörungen ist bei Frauen deutlich größer. Dies spiegelt unter anderem möglicherweise geschlechtsspezifische Unterschiede in der zentralen serotonergen Funktion wider, da eine Funktionsstörung der serotonergen Neurotransmission entscheidend an der Pathophysiologie von Stimmungs- und Angststörungen, Schizophrenie und der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. Insbesondere Frauen, die Phasen im Leben durchlaufen, in denen die Sexualhormone von einem hohen Niveau aus schnell absinken oder schwanken, haben häufiger schwere Stimmungsschwankungen und sind anfälliger für psychiatrische Störungen, z. B. in der Übergangszeit vor und nach der Geburt sowie in den Wechseljahren. Interessanterweise ist dieses Risiko mit einer erhöhten Variabilität der Plasmaspiegel des Sexualhormons Östradiol verbunden. Daher bietet die Manipulation von Sexualhormonen mit einer pharmakologisch induzierten biphasischen Reaktion auf Eierstockhormone eine einzigartige Gelegenheit zu untersuchen, wie Sexualhormonschwankungen Stimmungsschwankungen hervorrufen und die Anfälligkeit für neuropsychiatrische Störungen erhöhen.

In diesem Projekt wollten die Forscher untersuchen, ob die Manipulation von Sexualhormonen Auswirkungen auf Folgendes hat: 1. Molekulare Bildgebungsmarker der serotonergen Neurotransmission in vivo, 2. Struktur, Architektur und funktionelle Konnektivität des Gehirns, 3. Stress und Entzündungsreaktionen und 4. Kognitive Funktionen, emotionale Verarbeitung und Informationsfilterung, von Bedeutung für die Pathophysiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen.

Geistig gesunde weibliche Freiwillige wurden zu Studienbeginn (d. h. Zyklustag 6,6 ± 2,2) und bei der Nachuntersuchung (d. h. 16,2 ± 2,6 Tage nach der Intervention) in der frühen Phase der Unterdrückung der Eierstöcke nach einer Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten-Reaktion in einer placebokontrollierten Studie untersucht , doppelblindes Design (Kohortengrößenziel: N=30x2).

Die Erforschung neurobiologischer Korrelate der Anfälligkeit im Zusammenhang mit Sexualhormonveränderungen ist von entscheidender Bedeutung, um das ätiologische Verständnis von Hirnstörungen mit geschlechtsspezifischen Unterschieden in ihrer Häufigkeit und/oder Art zu verbessern. Solche Forschungen können dazu beitragen, die Fruchtbarkeitsbehandlung zu verbessern, die Behandlung von Stimmungsstörungen und Schizophrenie zu verbessern und im Idealfall Aufschluss über mögliche Präventionsstrategien in gefährdeten Lebensphasen von Frauen wie der prä- und postpartalen Übergangsphase und der Menopause zu geben.

Hypothesen:

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Manipulation von Sexualhormonen mit Folgendem verbunden ist: 1. Beeinträchtigte serotonerge Neurotransmission, 2. Veränderungen der funktionellen und strukturellen Konnektivität und geringere Hippocampus-Gehirnvolumina und/oder Marker für eine verminderte Neurogenese, 3. Erhöhte Stressreaktivität und Entzündungsreaktionen und 4. Veränderungen der neurokognitiven Funktion und negative Voreingenommenheit bei der emotionalen Verarbeitung und Informationsfilterung. Die Forscher stellten außerdem die Hypothese auf, dass diese Veränderungen in einer Weise auftreten, die vom Ausmaß des Östradiolabfalls gegenüber dem Ausgangswert und von den Symptomen einer depressiven und ängstlichen Stimmung abhängt.

Allgemeines Studiendesign:

Bei der Studie handelt es sich um ein prospektives, doppelblindes, placebokontrolliertes, kombiniertes interindividuelles und gruppenübergreifendes Design neuropsychobiologischer Veränderungen als Reaktion auf eine hormonelle Herunterregulierung. Das Untersuchungsprogramm wird zu Studienbeginn in der mittleren Follikelphase, am 5.–8. Tag des Menstruationszyklus, und im herunterregulierten Zustand 14–19 Tage nach der GnRHa-Intervention durchgeführt.

Teilnehmer. Ziel der Forscher war es, 60 gesunde weibliche Freiwillige im Alter zwischen 18 und 40 Jahren einzubeziehen. Gruppe 1 (N=30) erhält eine Sexualhormonmanipulation mit GnRHa und Gruppe 2 (N=30) erhält ein Placebo (Kochsalzinjektion). Der Einschluss wird nach einem Polymorphismus in der Promotorregion des Serotonintransporters (5-HTLPR) geschichtet.

Das Untersuchungsprogramm umfasst funktionelle Gehirnbildgebung des Serotonintransporters mit [11C]DASB-PET (6) und fMRT, strukturelle Gehirnbildgebung, Blutmessungen von Sexualhormonspiegeln, entzündlichen und epigenetischen Biomarkern, Charakterisierung der Cortisol-Erwachensreaktion und psychophysiologische Messungen der Informationsverarbeitung und Überwachung von Symptomen psychischer Belastung und Psychopathologie während des gesamten Interventionszeitraums. Ein erstes Screening-Programm stellt sicher, dass nur gesunde Kontrollpersonen einbezogen werden, und bestimmt Merkmalsparameter wie Genotypen, IQ und Persönlichkeitsmaße.

Die Studie wurde bei der dänischen Ethikkommission registriert und von dieser genehmigt, bevor die Teilnehmer unter der Protokollidentifikationsnummer H-2-2010-108 aufgenommen wurden. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung.