Neuropsychobiologische correlaten van geslachtssteroïde hormoonmanipulatie bij gezonde vrouwen: een risicomodel voor depressie (GnRHa)

Doelstellingen en hypothesen:

Geslacht is van belang bij een normale hersenfunctie en bij neuropsychiatrische stoornissen. Bijv. de kwetsbaarheid voor stemmings- en angststoornissen is aanzienlijk groter bij vrouwen. Dit weerspiegelt onder andere mogelijk geslachtsverschillen in de centrale serotonerge functie, aangezien disfunctie van serotonerge neurotransmissie cruciaal betrokken is bij de pathofysiologie van stemmings- en angststoornissen, schizofrenie en de ziekte van Alzheimer. Met name vrouwen die levensfasen doormaken waarin geslachtshormonen snel afnemen vanaf hoge niveaus of fluctueren, hebben een hogere frequentie van ernstige stemmingswisselingen en zijn kwetsbaarder voor psychiatrische stoornissen, b.v. over de overgang van pre naar postpartum en menopauze. Interessant is dat dit risico verband houdt met een verhoogde variabiliteit van de plasmaspiegels van het geslachtshormoon estradiol. Daarom dient geslachtshormoonmanipulatie met een farmacologisch geïnduceerde bifasische ovariumhormoonrespons als een unieke gelegenheid om te bestuderen hoe geslachtshormoonfluctuaties stemmingswisselingen veroorzaken en de kwetsbaarheid voor neuropsychiatrische stoornissen vergroten.

In dit project wilden onderzoekers onderzoeken of manipulatie van geslachtshormonen invloed heeft op: 1. Moleculaire beeldvormingsmarkers van serotonerge neurotransmissie in vivo, 2. Hersenstructuur, architectuur en functionele connectiviteit, 3. Stress- en ontstekingsreacties, en 4. Cognitieve functies, emotionele verwerking en informatiefiltering, van belang in de pathofysiologie van neuropsychiatrische stoornissen.

Geestelijk gezonde vrouwelijke vrijwilligers werden beoordeeld bij baseline (d.w.z. cyclusdag 6,6 ±2,2) en bij follow-up (d.w.z. 16,2 ±2,6 dagen na de interventie) in de fase van vroege ovariële onderdrukking van een gonadotrofine-releasing-hormoon-agonistrespons in een placebogecontroleerde , dubbelblind ontwerp (doel cohortgrootte: N=30x2).

Onderzoek naar neurobiologische correlaten van kwetsbaarheid gerelateerd aan geslachtshormoonveranderingen is cruciaal om het etiologische begrip van hersenaandoeningen met geslachtsverschillen in hun incidentie en/of aard te verbeteren. Dergelijk onderzoek kan bijdragen aan het verbeteren van vruchtbaarheidsbehandelingen, het verbeteren van de behandeling van stemmingsstoornissen en schizofrenie, en, idealiter, licht werpen op mogelijke preventieve strategieën in kwetsbare fasen van het leven van vrouwen, zoals de overgangsperiode van pre naar postpartum en de menopauze.

Hypothesen:

Onderzoekers veronderstelden dat geslachtshormoonmanipulatie verband houdt met het volgende: 1. Gecompromitteerde serotonerge neurotransmissie, 2. Veranderingen in functionele en structurele connectiviteit en lagere hippocampale hersenvolumes en/of markers van verminderde neurogenese, 3. Verhoogde stressreactiviteit en ontstekingsreacties, en 4. Veranderingen in neurocognitief functioneren en negatieve bias in emotionele verwerking en informatiefiltering. Onderzoekers veronderstelden verder dat deze veranderingen optreden op een manier die afhankelijk is van de omvang van de oestradioldaling vanaf de basislijn en afhankelijk van symptomen van depressieve en angstige stemming.

Algemeen onderzoeksontwerp:

De studie is een prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gecombineerde opzet binnen proefpersonen en tussen groepen van neuropsychobiologische veranderingen als reactie op hormonale neerwaartse regulatie. Het onderzoeksprogramma zal worden uitgevoerd bij baseline in de mid-folliculaire fase, op dag 5-8 van de menstruele cyclus, en in de down-gereguleerde toestand, 14-19 dagen na GnRHa-interventie.

Deelnemers. Onderzoekers streefden naar het opnemen van 60 gezonde vrouwelijke vrijwilligers, in de leeftijdscategorie 18-40 jaar. Groep 1 (N=30) krijgt geslachtshormoonmanipulatie met GnRHa en groep 2 (N=30) krijgt placebo (zoutoplossing). De opname zal worden gestratificeerd volgens een polymorfisme in het serotoninetransporter-promotergebied (5-HTLPR).

Het onderzoeksprogramma omvat functionele hersenbeeldvorming van de serotoninetransporter met [11C]DASB PET (6) en fMRI, structurele beeldvorming van de hersenen, bloedmetingen van geslachtshormoonspiegels, inflammatoire en epigenetische biomarkers, karakterisering van de cortisol-ontwakingsreactie en psychofysiologische metingen. van informatieverwerking en monitoring van symptomen van psychische nood en psychopathologie gedurende de interventieperiode. Een eerste screeningsprogramma zorgt ervoor dat alleen gezonde controles worden opgenomen en kenmerkparameters worden bepaald, zoals genotypen, IQ en persoonlijkheidsmetingen.

De studie werd geregistreerd bij en goedgekeurd door de Deense ethische commissie voordat de deelnemer werd opgenomen onder het protocolidentificatienummer: H-2-2010-108. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.