Neuropsychobiologiczne korelaty manipulacji hormonami płciowymi u zdrowych kobiet: model ryzyka depresji (GnRHa)

Cele i hipotezy:

Płeć ma znaczenie w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu, jak również w zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Np. podatność na zaburzenia nastroju i lękowe jest znacznie większa u kobiet. Wśród innych czynników prawdopodobnie odzwierciedla to różnice między płciami w centralnej funkcji serotonergicznej, ponieważ dysfunkcja neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego jest krytycznie zaangażowana w patofizjologię zaburzeń nastroju i zaburzeń lękowych, schizofrenii i choroby Alzheimera. W szczególności kobiety przechodzące przez fazy życia, w których hormony płciowe gwałtownie spadają z wysokiego poziomu lub ulegają wahaniom, mają większą częstotliwość poważnych zmian nastroju i są bardziej podatne na zaburzenia psychiczne, np. w okresie przedporodowym i poporodowym oraz w okresie menopauzy. Co ciekawe, ryzyko to wiąże się ze zwiększoną zmiennością poziomów estradiolu, hormonu płciowego, w osoczu. Dlatego manipulacja hormonami płciowymi z farmakologicznie indukowaną dwufazową odpowiedzią hormonu jajnikowego stanowi wyjątkową okazję do zbadania, w jaki sposób fluktuacje hormonów płciowych wywołują zmiany nastroju i zwiększają podatność na zaburzenia neuropsychiatryczne.

W ramach tego projektu badacze mieli na celu zbadanie, czy manipulacja hormonami płciowymi wpływa na: 1. Markery obrazowania molekularnego neuroprzekaźnictwa serotonergicznego in vivo, 2. Struktura mózgu, architektura i łączność funkcjonalna, 3. Reakcje na stres i stany zapalne oraz 4. Funkcje poznawcze, przetwarzanie emocji i filtrowanie informacji, istotne w patofizjologii zaburzeń neuropsychiatrycznych.

Psychicznie zdrowe ochotniczki oceniano na początku badania (tj. dzień cyklu 6,6 ±2,2) i w okresie kontrolnym (tj. 16,2 ±2,6 dnia po interwencji) we wczesnej fazie zahamowania czynności jajników po odpowiedzi agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę w badaniu kontrolowanym placebo , projekt z podwójnie ślepą próbą (docelowa wielkość kohorty: N=30x2).

Badania neurobiologicznych korelatów podatności na zmiany związane ze zmianami hormonów płciowych mają kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia etiologii zaburzeń mózgu z różnicami płci pod względem częstości występowania i/lub charakteru. Takie badania mogą przyczynić się do poprawy leczenia bezpłodności, poprawy leczenia zaburzeń nastroju i schizofrenii, a najlepiej rzucić światło na możliwe strategie zapobiegawcze we wrażliwych fazach życia kobiet, takich jak okres przejściowy przed porodem i po menopauzie.

hipotezy:

Badacze wysunęli hipotezę, że manipulacja hormonami płciowymi jest związana z: 1. upośledzeniem przekaźnictwa serotoninergicznego, 2. zmianami połączeń funkcjonalnych i strukturalnych oraz zmniejszeniem objętości mózgu hipokampa i/lub markerami zmniejszonej neurogenezy, 3. zwiększoną reaktywnością na stres i reakcjami zapalnymi oraz 4. Zmiany w funkcjonowaniu neuropoznawczym i negatywne nastawienie w przetwarzaniu emocji i filtrowaniu informacji. Badacze postawili ponadto hipotezę, że zmiany te zachodzą w sposób zależny od wielkości spadku estradiolu w stosunku do wartości wyjściowych oraz zależny od objawów obniżonego i lękowego nastroju.

Ogólny projekt badania:

Badanie jest prospektywnym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, połączonym projektem zmian neuropsychobiologicznych w odpowiedzi na obniżenie poziomu hormonów. Program badań zostanie przeprowadzony na linii podstawowej w fazie środkowo-pęcherzykowej, w 5-8 dniu cyklu miesiączkowego oraz w stanie obniżonej regulacji, 14-19 dni po interwencji GnRHa.

Uczestnicy. Celem badaczy było włączenie 60 zdrowych ochotniczek w wieku 18-40 lat. Grupa 1 (N=30) otrzyma manipulację hormonem płciowym za pomocą GnRHa, a grupa 2 (N=30) otrzyma placebo (zastrzyk z soli fizjologicznej). Inkluzja będzie stratyfikowana zgodnie z polimorfizmem w regionie promotora transportera serotoniny (5-HTLPR).

Program badawczy obejmuje funkcjonalne obrazowanie mózgu transportera serotoniny za pomocą [11C]DASB PET (6) i fMRI, strukturalne obrazowanie mózgu, pomiary poziomu hormonów płciowych we krwi, biomarkerów zapalnych i epigenetycznych, charakterystykę odpowiedzi przebudzenia kortyzolu oraz pomiary psychofizjologiczne przetwarzania informacji oraz monitorowania objawów dystresu psychicznego i psychopatologii w całym okresie interwencji. Wstępny program badań przesiewowych zapewni włączenie tylko zdrowych kontroli i określi parametry cech, takie jak genotypy, IQ i miary osobowości.

Badanie zostało zarejestrowane i zatwierdzone przez Duńską Komisję Etyczną przed włączeniem uczestników pod numerem identyfikacyjnym protokołu: H-2-2010-108. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.