Účinky vazopresorů na imunitní odpověď
12. října 2016 aktualizováno: Radboud University Medical Center
Účinky různých vazopresorů na vrozenou imunitní odpověď během experimentální lidské endotoxémie, pilotní studie s důkazem principu
Noradrenalin je katecholamin a základní kámen léčby pro zlepšení hemodynamických parametrů u septického šoku.
Katecholaminy mají výrazné imunomodulační účinky.
Noradrenalin in vitro inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů indukovanou LPS, avšak účinky na imunitní funkci in vivo nebyly hodnoceny.
Kromě toho je třeba u lidí in vivo prokázat účinky životaschopných vazopresorových alternativ pro léčbu septických pacientů, jmenovitě fenylefrinu a vasopresinu, na imunitní systém.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Odůvodnění:
Septický šok je hlavní lékařskou výzvou spojenou s vysokou úmrtností a rostoucí incidencí. Ukázalo se, že většina septických pacientů nepodléhá počátečnímu prozánětlivému „hitu“, ale později ve výrazném imunosupresivním stavu, tzv. „imunoparalýze“. Noradrenalin je katecholamin a základní kámen léčby pro zlepšení hemodynamických parametrů u septického šoku. Katecholaminy však vykazují hluboké imunomodulační účinky, které byly studovány především u adrenalinu. Hluboce inhibuje LPS-indukovanou produkci TNF-a a zvyšuje produkci protizánětlivého IL-10 in vitro, stejně jako na zvířecích a lidských modelech zánětu. Přestože studie in vitro ukázaly, že noradrenalin inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů indukovanou LPS stejně silně jako adrenalin, účinky noradrenalinu na imunitní systém in vivo dosud nebyly studovány. Kromě toho je třeba u lidí in vivo prokázat účinky životaschopných vazopresorových alternativ pro léčbu septických pacientů, jmenovitě fenylefrinu a vasopresinu, na imunitní systém.
Cíl: Zkoumat, zda má noradrenalin u člověka in vivo imunomodulační účinky a porovnat noradrenalin s jinými vazopresory (fenylefrinem a vazopresinem).
Návrh studie: Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u zdravých lidských dobrovolníků během experimentální endotoxémie.
Studijní populace: 40 zdravých mužských dobrovolníků ve věku 18-35 let.
Zásah:
- Skupina noradrenalinu (n=10): subjekty, které budou dostávat intravenózní infuzi noradrenalinu 0,05 μg/kg/min po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před intravenózním podáním 2 ng/kg LPS.
- Skupina fenylefrinu (n=10): subjekty, které dostanou intravenózní infuzi fenylefrinu 0,5 μg/kg/min po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před intravenózním podáním 2 ng/kg LPS. .
- Skupina vasopresinu (n = 10): subjekty, které dostanou intravenózní infuzi vasopresinu 0,04 IU/min po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před intravenózním podáním 2 ng/kg LPS.
- Skupina s placebem (n = 10): subjekty, které budou dostávat intravenózní infuzi 0,9% NaCl po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před intravenózním podáním 2 ng/kg LPS.
Hlavní parametry/koncové body:
Rozdíl plazmatických koncentrací TNF-α indukovaných LPS po endotoxémii mezi skupinami s noradrenalinem a placebem
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
40
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Holandsko, 6500HB
- Radboudumc
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 35 let (Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Pohlaví způsobilá ke studiu
Mužský
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas
- Věk ≥18 a ≤35 let
- mužský
- Zdravý
Kritéria vyloučení:
- Užívání jakýchkoli léků
- Kouření
- Předchozí spontánní vagový kolaps
- Anamnéza síňové nebo ventrikulární arytmie
- (Rodinná) anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody ve věku do 65 let
- Abnormality srdečního vedení na EKG sestávající z atrioventrikulárního bloku 2. stupně nebo komplexního bloku raménka
- Hypertenze (definovaná jako RR systolická > 160 nebo RR diastolická > 90)
- Hypotenze (definovaná jako RR systolická < 100 nebo RR diastolická < 50)
- Porucha funkce ledvin (definovaná jako plazmatický kreatinin > 120 μmol/l)
- Abnormality jaterních enzymů
- Anamnéza jakéhokoli onemocnění spojeného s imunitní nedostatečností
- CRP > 20 mg/l, WBC > 12x109/l nebo klinicky významné akutní onemocnění, včetně infekcí, během 4 týdnů před podáním endotoxinu
- Účast na lékové studii nebo darování krve 3 měsíce před LPS výzvou
- Užívání rekreačních drog během 7 dnů před dnem experimentu
- Nedávné přijetí do nemocnice nebo chirurgický zákrok v celkové anestezii (< 3 měsíce)
- Známá anafylaxe nebo přecitlivělost na studovaná léčiva nebo jejich pomocné látky
- Nedávná anestezie halogenovanými látkami
- Známé kardiovaskulární onemocnění (onemocnění koronárních tepen)
- Známá chronická nefritida
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Norepinefrin
Skupina noradrenalinu: skupina 10 subjektů, které budou dostávat noradrenalin 0,05 μg/kg/min v infuzi po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před podáním endotoxinu.
|
Noradrenalin je endogenní katecholamin se sympatomimetickými účinky.
Má především selektivitu k α-adrenergním receptorům, ale také β-efekty ve vyšších koncentracích.
Bude podáván v dávce 0,05 μg/kg/min, což je klinicky relevantní dávka na spodním konci stupnice.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Vasopresiny
Skupina vazopresinu: skupina 10 subjektů, které budou dostávat vasopresin 0,04 IU/min v infuzi po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před podáním endotoxinu.
|
Vasopresin je 8-arginin-vazopresin, syntetický analog endogenního nonapeptidového hormonu.
Působí prostřednictvím V1 receptorů (všudypřítomná vazokonstrikce) a V2 receptorů (renální resorpce vody).
Bude se podávat rychlostí 0,04 IU/min, což je klinicky relevantní dávka.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Fenylefrin
Skupina fenylefrinu: skupina 10 subjektů, které budou dostávat fenylefrin 0,5 μg/kg/min v infuzi po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před podáním endotoxinu.
|
Fenylefrin je selektivní agonista α-adrenergních receptorů.
Bude podáván v dávce 0,5 μg/kg/min, na základě jeho relativní vazopresorické účinnosti ve srovnání s noradrenalinem.
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Skupina s placebem: skupina 10 subjektů, které budou dostávat 0,9% infuzi NaCl po dobu 5 hodin, počínaje 60 minutami před podáním endotoxinu.
|
NaCl 0,9% infuze
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
koncentrace TNFalfa v plazmě (pg/ml) po endotoxémii mezi skupinami s noradrenalinem a placebem
Časové okno: 1 den
|
srovnání subjektů léčených noradrenalinem ve srovnání se subjekty léčenými placebem
|
1 den
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
krevní tlak
Časové okno: 1 den
|
mmHg
|
1 den
|
|
koncentrace plazmatického IL-6 (pg/ml)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
koncentrace plazmatického IL-8 (pg/ml)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
Počty a diferenciace leukocytů
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
-Fenotyp cirkulujících leukocytů
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
koncentrace plazmatického IL-10 (pg/ml)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
koncentrace plazmatického IL-1RA (pg/ml)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
koncentrace plazmatického IL-1beta (pg/ml)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno testem Luminex
|
1 den
|
|
příznaky během endotoxinového dne
Časové okno: 1 den
|
6bodová likertova stupnice
|
1 den
|
|
teplota
Časové okno: 1 den
|
tympanická teplota
|
1 den
|
|
produkce cytokinů po ex vivo stimulaci leukocytů
Časové okno: 1 den
|
1 den
|
|
|
fenotyp cirkulujících leukocytů
Časové okno: 1 den
|
1 den
|
|
|
Variabilita srdeční frekvence
Časové okno: 1 den
|
Srovnání mezi Holterem a 2 telefonními aplikacemi
|
1 den
|
|
Frekvence dýchání (nádechy/min)
Časové okno: 1 den
|
srovnání mezi pulseoximetrem a zařízením Health Patch a mobilním zařízením VISI
|
1 den
|
|
Úrovně stresu (v procentech na základě srdeční frekvence a variability srdeční frekvence)
Časové okno: 1 den
|
Srovnání mezi zařízením na opravu zdraví a 2 telefonními aplikacemi a subjektivním stresovým dotazníkem
|
1 den
|
|
Střední rychlost proudění střední cerebrální tepny
Časové okno: 1 den
|
Měřeno pomocí transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
1 den
|
|
cerebrální mikrocirkulační tok
Časové okno: 1 den
|
Měřeno pomocí blízké infračervené spektroskopie
|
1 den
|
|
Analýza přenosové funkce
Časové okno: 1 den
|
Jak je odvozeno z transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
1 den
|
|
Rezistence mozkových cév
Časové okno: 1 den
|
Jak je odvozeno z transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
1 den
|
|
Cerebrální kritický uzavírací tlak
Časové okno: 1 den
|
Jak je odvozeno z transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
1 den
|
|
Mikrovaskulární průtok (index mikrovaskulárního průtoku)
Časové okno: 1 den
|
Měřeno pomocí Sidestream Darkfield Imaging
|
1 den
|
|
Index pulsatility střední mozkové tepny
Časové okno: 1 den
|
Měřeno pomocí transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
1 den
|
|
Střední index toku
Časové okno: přes 1 den
|
Měřeno pomocí transkraniálního dopplerovského ultrazvuku
|
přes 1 den
|
|
okysličení mozku
Časové okno: 1 den
|
Měřeno pomocí blízké infračervené spektroskopie
|
1 den
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Roeland Stolk, MD, Radboudumc, Intensive Care
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Stolk RF, Naumann F, van der Pasch E, Schouwstra J, Bressers S, van Herwaarden AE, Gerretsen J, Schambergen R, Ruth M, van der Hoeven HG, van Leeuwen HJ, Pickkers P, Kox M. Phenylephrine impairs host defence mechanisms to infection: a combined laboratory study in mice and translational human study. Br J Anaesth. 2021 Mar;126(3):652-664. doi: 10.1016/j.bja.2020.11.040. Epub 2021 Jan 20.
- van Loon LM, Stolk RF, van der Hoeven JG, Veltink PH, Pickkers P, Lemson J, Kox M. Effect of Vasopressors on the Macro- and Microcirculation During Systemic Inflammation in Humans In Vivo. Shock. 2020 Feb;53(2):171-174. doi: 10.1097/SHK.0000000000001357.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. ledna 2016
Primární dokončení (Aktuální)
1. července 2016
Dokončení studie (Aktuální)
1. října 2016
Termíny zápisu do studia
První předloženo
25. ledna 2016
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
2. února 2016
První zveřejněno (Odhad)
5. února 2016
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
13. října 2016
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
12. října 2016
Naposledy ověřeno
1. dubna 2016
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Infekce
- Syndrom systémové zánětlivé odpovědi
- Zánět
- Sepse
- Bakteriémie
- Toxémie
- Endotoxémie
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Autonomní agenti
- Agenti periferního nervového systému
- Ochranné prostředky
- Adrenergní alfa-agonisté
- Adrenergní agonisté
- Natriuretická činidla
- Kardiotonické látky
- Agenti dýchacího systému
- Hemostatika
- Koagulanty
- Sympatomimetika
- Vazokonstrikční činidla
- Mydriatici
- Nosní dekongestanty
- Antidiuretická činidla
- Agonisté adrenergního alfa-1 receptoru
- Norepinefrin
- Vasopresiny
- Arginin vazopresin
- Fenylefrin
- Oxymetazolin
Další identifikační čísla studie
- NL53411.091.015
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .