Effecten van vasopressoren op de immuunrespons
12 oktober 2016 bijgewerkt door: Radboud University Medical Center
De effecten van verschillende vasopressoren op de aangeboren immuunrespons tijdens experimentele humane endotoxemie, een pilot proof-of-principle-onderzoek
Noradrenaline is een catecholamine en de hoeksteenbehandeling voor de verbetering van hemodynamische parameters bij septische shock.
Catecholamines oefenen diepgaande immunomodulerende effecten uit.
Noradrenaline remt in vitro door LPS geïnduceerde pro-inflammatoire cytokineproductie, maar de werking op de immuunfunctie in vivo is niet beoordeeld.
Bovendien moeten effecten op het immuunsysteem van levensvatbare vasopressoralternatieven voor de behandeling van septische patiënten, namelijk fenylefrine en vasopressine, in vivo bij mensen worden vastgesteld.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Grondgedachte:
Septische shock is een grote medische uitdaging die gepaard gaat met een hoog sterftecijfer en toenemende incidentie. Het is duidelijk geworden dat de meeste septische patiënten niet bezwijken voor een initiële pro-inflammatoire "hit", maar op een later tijdstip in een uitgesproken immunosuppressieve toestand, de zogenaamde 'immunoparalyse'. Noradrenaline is een catecholamine en de hoeksteenbehandeling voor de verbetering van hemodynamische parameters bij septische shock. Catecholamines oefenen echter diepgaande immunomodulerende effecten uit die voornamelijk zijn bestudeerd voor adrenaline. Het remt de door LPS geïnduceerde productie van TNF-α grondig en verhoogt de productie van ontstekingsremmend IL-10 in vitro, evenals in ontstekingsmodellen bij dieren en mensen. Hoewel in vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat noradrenaline de door LPS geïnduceerde pro-inflammatoire cytokineproductie net zo sterk remt als adrenaline, zijn de effecten van noradrenaline op het immuunsysteem in vivo nog niet onderzocht. Bovendien moeten effecten op het immuunsysteem van levensvatbare vasopressoralternatieven voor de behandeling van septische patiënten, namelijk fenylefrine en vasopressine, in vivo bij mensen worden vastgesteld.
Doel: onderzoeken of noradrenaline in vivo immunomodulerende effecten bij mensen uitoefent en noradrenaline vergelijken met andere vasopressoren (fenylefrine en vasopressine).
Studieopzet: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij gezonde menselijke vrijwilligers tijdens experimentele endotoxemie.
Studiepopulatie: 40 gezonde mannelijke vrijwilligers in de leeftijd van 18-35 jaar.
Interventie:
- De noradrenalinegroep (n=10): proefpersonen die een intraveneuze infusie van noradrenaline 0,05 μg/kg/min gedurende 5 uur zullen krijgen, beginnend 60 minuten vóór intraveneuze toediening van 2 ng/kg LPS.
- De fenylefrinegroep (n=10): proefpersonen die een intraveneus infuus van 0,5 μg/kg/min fenylefrine gedurende 5 uur zullen krijgen, beginnend 60 minuten vóór intraveneuze toediening van 2 ng/kg LPS. .
- De vasopressinegroep (n = 10): proefpersonen die een intraveneuze infusie van vasopressine 0,04 IE/min gedurende 5 uur zullen krijgen, beginnend 60 minuten vóór intraveneuze toediening van 2 ng/kg LPS.
- De placebogroep (n = 10): proefpersonen die gedurende 5 uur een intraveneuze infusie van NaCl 0,9% zullen krijgen, beginnend 60 minuten vóór intraveneuze toediening van 2 ng/kg LPS.
Belangrijkste parameters/eindpunten:
Het verschil in door LPS geïnduceerde TNF-α-plasmaconcentraties na endotoxemie tussen de noradrenaline- en de placebogroep
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
40
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6500HB
- Radboudumc
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 35 jaar (Volwassen)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Mannelijk
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Leeftijd ≥18 en ≤35 jaar
- Mannelijk
- Gezond
Uitsluitingscriteria:
- Gebruik van eventuele medicijnen
- Roken
- Eerdere spontane vagale collaps
- Geschiedenis van atriale of ventriculaire aritmie
- (Familie)geschiedenis van een hartinfarct of beroerte onder de 65 jaar
- Cardiale geleidingsafwijkingen op het ECG bestaande uit een 2e graads atrioventriculair blok of een complex bundeltakblok
- Hypertensie (gedefinieerd als RR systolisch > 160 of RR diastolisch > 90)
- Hypotensie (gedefinieerd als RR systolisch < 100 of RR diastolisch < 50)
- Nierfunctiestoornis (gedefinieerd als plasmacreatinine >120 μmol/l)
- Afwijkingen van leverenzymen
- Medische geschiedenis van elke ziekte die verband houdt met immuundeficiëntie
- CRP > 20 mg/L, WBC > 12x109/L, of klinisch significante acute ziekte, inclusief infecties, binnen 4 weken vóór toediening van endotoxine
- Deelname aan een medicijnonderzoek of bloeddonatie 3 maanden voorafgaand aan de LPS-uitdaging
- Gebruik van recreatieve drugs binnen 7 dagen voorafgaand aan de experimentdag
- Recente ziekenhuisopname of operatie onder algehele narcose (<3 maanden)
- Bekende anafylaxie of overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen
- Recente anesthesie met gehalogeneerde middelen
- Bekende hart- en vaatziekten (coronaire hartziekte)
- Bekende chronische nefritis
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Noradrenaline
De noradrenalinegroep: een groep van 10 proefpersonen die gedurende 5 uur noradrenaline 0,05 μg/kg/min infusie zullen krijgen, te beginnen 60 minuten vóór de toediening van endotoxine.
|
Noradrenaline is een endogene catecholamine met sympathicomimetische effecten.
Het heeft voornamelijk α-adrenerge receptorselectiviteit maar ook β-effecten in hogere concentraties.
Het zal worden toegediend met 0,05 μg/kg/min, een klinisch relevante dosis aan de onderkant van de schaal.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Vasopressinen
De vasopressinegroep: een groep van 10 proefpersonen die gedurende 5 uur vasopressine 0,04 IE/min infusie zullen krijgen, te beginnen 60 minuten vóór de toediening van endotoxine.
|
Vasopressine is 8-arginine-vasopressine, een synthetisch analoog van endogeen nonapeptide-hormoon.
Het oefent zijn werking uit via V1-receptoren (alomtegenwoordige vasoconstrictie) en V2-receptoren (renale waterresorptie).
Het zal worden toegediend met 0,04 IE/min, een klinisch relevante dosis.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Fenylefrine
De fenylefrinegroep: een groep van 10 proefpersonen die gedurende 5 uur een infuus van 0,5 μg/kg/min fenylefrine krijgen, te beginnen 60 minuten vóór de toediening van endotoxine.
|
Fenylefrine is een selectieve α-adrenerge receptoragonist.
Het wordt toegediend met een dosis van 0,5 μg/kg/min, gebaseerd op de relatieve vasopressorkracht in vergelijking met noradrenaline.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
De placebogroep: een groep van 10 proefpersonen die gedurende 5 uur een NaCl 0,9%-infuus krijgen, te beginnen 60 minuten vóór de toediening van endotoxine.
|
NaCl 0,9% infuus
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
plasmaconcentratie TNFalfa (pg/ml) na endotoxemie tussen de noradrenaline- en de placebogroep
Tijdsspanne: 1 dag
|
vergelijking van met noradrenaline behandelde proefpersonen in vergelijking met proefpersonen die met placebo werden behandeld
|
1 dag
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
bloeddruk
Tijdsspanne: 1 dag
|
mmHg
|
1 dag
|
|
concentratie plasma IL-6 (pg/ml)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
concentratie plasma IL-8 (pg/ml)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
Aantal leukocyten en differentiatie
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
-Het fenotype van circulerende leukocyten
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
concentratie plasma IL-10 (pg/ml)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
concentratie plasma IL-1RA (pg/ml)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
concentratie plasma IL-1beta (pg/ml)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten met Luminex assay
|
1 dag
|
|
symptomen tijdens endotoxinedag
Tijdsspanne: 1 dag
|
6-punts Likertschaal
|
1 dag
|
|
temperatuur
Tijdsspanne: 1 dag
|
trommelvlies temperatuur
|
1 dag
|
|
cytokineproductie na ex vivo stimulatie van leukocyten
Tijdsspanne: 1 dag
|
1 dag
|
|
|
fenotype van circulerende leukocyten
Tijdsspanne: 1 dag
|
1 dag
|
|
|
Hartslagvariabiliteit
Tijdsspanne: 1 dag
|
Vergelijking tussen Holter en 2 telefoontoepassingen
|
1 dag
|
|
Ademfrequentie (ademhalingen/ min)
Tijdsspanne: 1 dag
|
vergelijking tussen pulsoximeter en een health Patch-apparaat en VISI mobiel apparaat
|
1 dag
|
|
Stressniveaus (in procenten op basis van hartslag en hartslagvariabiliteit)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Vergelijking tussen gezondheidspatchapparaat en 2 telefoonapplicaties en een subjectieve stressvragenlijst
|
1 dag
|
|
Gemiddelde stroomsnelheid van de mediane hersenslagader
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals gemeten via transcraniële Doppler-echografie
|
1 dag
|
|
cerebrale microcirculatie
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals gemeten via nabij-infraroodspectroscopie
|
1 dag
|
|
Functieanalyse overdragen
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals afgeleid van transcraniële Doppler-echografie
|
1 dag
|
|
Cerebrale vasculaire weerstand
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals afgeleid van transcraniële Doppler-echografie
|
1 dag
|
|
Cerebraal Kritieke sluitdruk
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals afgeleid van transcraniële Doppler-echografie
|
1 dag
|
|
Microvasculaire stroom (microvasculaire stroomindex)
Tijdsspanne: 1 dag
|
Gemeten via Sidestream Darkfield Imaging
|
1 dag
|
|
Pulsatie-index van de mediane hersenslagader
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals gemeten via transcraniële Doppler-echografie
|
1 dag
|
|
Gemiddelde stroomindex
Tijdsspanne: via 1 dag
|
Zoals gemeten via transcraniële Doppler-echografie
|
via 1 dag
|
|
cerebrale oxygenatie
Tijdsspanne: 1 dag
|
Zoals gemeten via nabij-infraroodspectroscopie
|
1 dag
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Roeland Stolk, MD, Radboudumc, Intensive Care
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Stolk RF, Naumann F, van der Pasch E, Schouwstra J, Bressers S, van Herwaarden AE, Gerretsen J, Schambergen R, Ruth M, van der Hoeven HG, van Leeuwen HJ, Pickkers P, Kox M. Phenylephrine impairs host defence mechanisms to infection: a combined laboratory study in mice and translational human study. Br J Anaesth. 2021 Mar;126(3):652-664. doi: 10.1016/j.bja.2020.11.040. Epub 2021 Jan 20.
- van Loon LM, Stolk RF, van der Hoeven JG, Veltink PH, Pickkers P, Lemson J, Kox M. Effect of Vasopressors on the Macro- and Microcirculation During Systemic Inflammation in Humans In Vivo. Shock. 2020 Feb;53(2):171-174. doi: 10.1097/SHK.0000000000001357.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 januari 2016
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 juli 2016
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 oktober 2016
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
25 januari 2016
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
2 februari 2016
Eerst geplaatst (Schatting)
5 februari 2016
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
13 oktober 2016
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
12 oktober 2016
Laatst geverifieerd
1 april 2016
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Infecties
- Systemisch ontstekingsreactiesyndroom
- Ontsteking
- Sepsis
- Bacteriëmie
- Toxemie
- Endotoxemie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Adrenerge middelen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Beschermende middelen
- Adrenerge alfa-agonisten
- Adrenerge agonisten
- Natriuretische middelen
- Cardiotone middelen
- Agenten van het ademhalingssysteem
- Hemostatica
- Stollingsmiddelen
- Sympathicomimetica
- Vasoconstrictieve middelen
- Mydriatica
- Nasale decongestiva
- Antidiuretische middelen
- Adrenerge alfa-1-receptoragonisten
- Noradrenaline
- Vasopressinen
- Arginine Vasopressine
- Fenylefrine
- Oxymetazoline
Andere studie-ID-nummers
- NL53411.091.015
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .