AGEN1884, lidská monoklonální protilátka anti-CTLA-4 u subjektů s pokročilou nebo refrakterní rakovinou a u kterých došlo k pokroku s inhibitorem PD-1/PD-L1 jako jejich nejnovější terapií

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. ≥18 let.
3. Histologická nebo cytologická diagnostika solidního karcinomu nebo lymfomu, který je považován za nevyléčitelný a bez terapií s prokázaným přínosem. Biopsie není nutná u subjektů se známou předchozí diagnózou a klinickými nebo radiografickými známkami recidivy. Pouze pro fázi 2: Subjekty, které zaznamenaly zdokumentovanou progresi onemocnění během léčby schváleným nebo testovaným inhibitorem PD-1/PD-L1 jako jejich nejnovější terapie (2-6 týdnů před první dávkou studovaného léku). Tato kohorta zahrnuje subjekty s histologickou diagnózou HCC (nezahrnující atypickou histologii, jako je směs cholangiokarcinomu nebo fibrolamelární hepatocelulární karcinom), u kterých došlo k prokázané progresi onemocnění během léčby schváleným nebo testovaným inhibitorem PD-1/PD-L1 jako jejich nejnovější terapie (2 -6 týdnů před první dávkou studovaného léku).
4. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Subjekty ve fázi 2 s HCC by měly mít Child-Pugh skóre A nebo B7 bez encefalopatie nebo ascitu.
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
7. Přiměřená srdeční funkce (třída ≤II podle New York Heart Association [NYHA]).

8. Adekvátní orgánová funkce definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 × 106/l, absolutní počet lymfocytů ≥ 500/mm3, hemoglobin ≥ 8,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 100 000 × 106/mm3 bez krevních růstových faktorů nebo bez transfuzí do 1 týdne od první dávky.

   Pro subjekty ve fázi 2 s HCC: Počet krevních destiček ≥60×106/mm3 a ANC ≥1000×106/l jsou přijatelné za předpokladu, že hlavní zkoušející posoudí tyto abnormality jako způsobené onemocněním jater.

9. Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako AST a ALT ≤ 2,5× ústavní horní hranice normálu (ULN), a bilirubin ≤ 1,5 mg/dl × ULN.

   Pro subjekty ve fázi 2 s HCC: AST a ALT ≤ 5 × ULN, bilirubin ≤ 2 mg/dl × ULN a albumin ≥ 2,8 mg/dl.

10. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, nebo naměřená clearance kreatininu za 24 hodin (nebo místní standardní institucionální metoda).

11. Adekvátní koagulace definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) nebo protrombinovým časem (PT) ≤ 1,5 x ULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu); a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii). Subjekty ve fázi 2 s HCC mohou mít INR ≤ 2,3 x ULN.

    Poznámka: Subjekty ve fázi 2 s HCC a na antikoagulační léčbě by měly při hodnocení PT/INR přiřazenou hodnotu 1 bod, takže celkové Child-Pugh skóre není nepříznivě ovlivněno.

12. Ženy ve fertilním věku a fertilní muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity od okamžiku souhlasu do 90 dnů po ukončení studie léku. Adekvátní antikoncepce zahrnuje kondomy s antikoncepční pěnou; orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce; antikoncepční náplast; nitroděložní tělísko; diafragma se spermicidním gelem; nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
13. V expanzní fázi musí všichni jedinci poskytnout dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafinu (FFPE), přednostně odebraný po progresi při poslední terapii a/nebo odebraný při screeningu, je-li to klinicky proveditelné. Pokud není k dispozici nedávná biopsie, měl by být poskytnut archivní vzorek FFPE z místa, které nebylo dříve ozářeno. Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, bude vyžadována čerstvá biopsie, pokud je to klinicky proveditelné.

Kritéria vyloučení

1. Ostatní malignity léčené během posledních 5 let, kromě in situ karcinomu děložního čípku nebo nemelanomového karcinomu kůže.
2. Jiná forma(y) antineoplastické terapie očekávané během období studie.
3. Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na jinou plně lidskou monoklonální protilátku nebo závažná reakce na imunoonkologická agens, jako je kolitida nebo pneumonitida vyžadující léčbu steroidy.
4. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.

5. Primární nebo sekundární imunodeficience, včetně imunosupresivního onemocnění, autoimunitního onemocnění (včetně autoimunitních endokrinopatií) nebo užívání imunosupresivních léků.

   Poznámka: Subjekty s diabetem typu 1, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé. Subjekty s diabetes mellitus 2. typu jsou povoleny.

6. Jedinci se známou anamnézou viru lidské imunodeficience 1 a 2, lidského T lymfotropního viru 1.

   Subjekty ve fázi 2 s HCC: Subjekty s aktivní infekcí hepatitidou B, které dostávají účinnou antivirovou terapii, jsou povoleny. Subjekty s aktivní infekcí hepatitidou C jsou povoleny (nevyžaduje se antivirová terapie).

7. Podávání protirakovinných léků nebo hodnocených léků v následujících intervalech před prvním podáním studovaného léku: a. ≤14 dní pro chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii. Subjekty také nesmí mít radiační pneumonitidu jako výsledek léčby a nemohou se zúčastnit studie, pokud užívají chronické kortikosteroidy pro radiační pneumonitidu. Jednotýdenní vyplachování je povoleno u paliativního záření na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) se souhlasem lékaře.

   Poznámka: Bisfosfonáty a denosumab jsou povolené léky. b. ≤14 dní pro předchozí imunoterapii. Subjekty v kohortách s eskalací dávky jsou vyloučeny, pokud dříve dostávaly inhibitory kontrolních bodů, kostimulační agonisty nebo imunomodulační terapii s výjimkou jak je popsáno níže. Jakmile SRC určí, že úroveň dávky je bezpečná, bude subjektům umožněno zapsat se do expanzních kohort na úrovni dávky, pokud podstoupily jiné imunoterapie necílené na CTLA-4.

   C. Subjekty zařazené do fáze 2 musí mít rakovinu, která progredovala po předchozí léčbě schváleným nebo testovaným inhibitorem PD-1/PD-L1 jako jejich nejnovější terapie (2-6 týdnů před první dávkou studovaného léku). Minimálním požadavkem 2 týdny (14 dní) od předchozí terapie anti-PD-1/PD-L1 je umožnit vyřešení jakýchkoli nežádoucích účinků nižšího stupně (≤2) pozorovaných při terapii. Pokud se zkoušející domnívá, že subjekt dobře toleroval předchozí terapii anti-PD-1/PD-L1, může léčba studijní látkou začít dříve.

   d. ≤7 dní pro předchozí léčbu kortikosteroidy, s následujícími výjimkami:

   • Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno.
   • Premedikace kortikosteroidy pro rentgenové zobrazování alergií na barviva je povolena.

   • Použití fyziologické substituční terapie kortikosteroidy může být schváleno po konzultaci s lékařem. E. ≤21 dnů pro předchozí monoklonální protilátku použitou k protinádorové léčbě, s výjimkou denosumabu. To se nevztahuje na subjekty zařazené do fáze 2, které dostaly inhibitor PD-1/PD-L1 jako svou poslední terapii (2-6 týdnů před první dávkou studovaného léku; viz výše).

     F. ≤ 7 dnů pro imunosupresivní léčbu z jakéhokoli důvodu, s výjimkami uvedenými výše pro předchozí léčbu kortikosteroidy (vylučovací kritérium d).

     G. ≤ 21 dní nebo 5 poločasů před první dávkou studované léčby pro všechna ostatní hodnocená studovaná léčiva nebo zařízení. U zkoumaných látek s dlouhým poločasem (např. >5 dní) vyžaduje zařazení před pátým poločasem schválení lékařským monitorem.

     h. Pro subjekty ve fázi 2 s HCC < 6 týdnů pro předchozí lokoregionální terapii jater, např. transkatétrovou chemoembolizaci (TACE), ozařování, operaci nebo radioembolizaci.

8. Nedošlo k úpravě na stupeň ≤1 z toxických účinků předchozí léčby a/nebo komplikací z předchozího chirurgického zákroku před zahájením léčby.

   Poznámka: Subjekty s neuropatií a alopecií stupně ≤2 jsou výjimkou a mohou se zapsat.

9. Nekontrolovaná infekce nebo jiná závažná zdravotní onemocnění.
10. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný.
11. Jakékoli zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího vylučovaly použití AGEN1884, včetně přecitlivělosti na AGEN1884.
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
13. Souběžná účast v jiných výzkumných studiích léčiv.

14. Má nádor CNS, metastázu(y) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikovanou buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu, nebo identifikovanou před souhlasem.

    Poznámka: Subjekty s anamnézou mozkových metastáz, které byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že po léčbě mozkových metastáz prokáží známky stabilních supratentoriálních lézí. Tyto zobrazovací snímky by měly být získány s odstupem ≥4 týdnů). Kromě toho se jakékoli neurologické symptomy, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vrátit na výchozí hodnotu nebo vymizet. U jedinců, kteří dostávali steroidy jako součást léčby mozkových metastáz, musí být steroidy vysazeny ≥ 7 dní před první dávkou studovaného léku.

15. Pro subjekty ve fázi 2 s HCC platí také následující výjimky:

    1. Nedávné epizody encefalopatie za posledních 6 měsíců.
    2. Nedávné (během posledních 6 měsíců) krvácení z gastroezofageálních varixů.
    3. Subjekt, jehož nádory mají srdeční postižení, jak je určeno zobrazením.