AGEN1884, un anticorpo monoclonale umano anti-CTLA-4 in soggetti con cancro avanzato o refrattario e che hanno progredito con l'inibitore PD-1/PD-L1 come terapia più recente

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. ≥18 anni di età.
3. Diagnosi istologica o citologica di cancro solido o linfoma considerato incurabile e senza terapie con beneficio accertato. La biopsia non è necessaria per i soggetti con diagnosi precedente nota e evidenza clinica o radiografica di recidiva. Solo per la fase 2: soggetti che hanno manifestato una progressione documentata della malattia durante il trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 approvato o sperimentale come terapia più recente (2-6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio). Questa coorte comprende soggetti con diagnosi istologiche di HCC (esclusa l'istologia atipica come il colangiocarcinoma misto o il carcinoma epatocellulare fibrolamellare) che hanno manifestato una progressione documentata della malattia durante il trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 approvato o sperimentale come terapia più recente (2 -6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio).
4. Punteggio 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. I soggetti in Fase 2 con HCC dovrebbero avere un punteggio Child-Pugh di A o B7 senza encefalopatia o ascite.
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
7. Funzionalità cardiaca adeguata (classe ≤II della New York Heart Association [NYHA]).

8. Funzionalità organica adeguata, definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500×106/L, conta assoluta dei linfociti ≥500/mm3, emoglobina ≥8,0 g/dL e conta piastrinica ≥100.000×106/mm3 senza fattori di crescita del sangue o senza trasfusioni entro 1 settimana dalla prima dose.

   Per i soggetti in Fase 2 con HCC: conta piastrinica ≥60×106/mm3 e ANC ≥1.000×106/L sono accettabili a condizione che il ricercatore principale valuti queste anomalie come dovute a malattia epatica.

9. Adeguata funzionalità epatica, definita come AST e ALT ≤2,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) e bilirubina ≤1,5 ​​mg/dL × ULN.

   Per i soggetti in Fase 2 con HCC: AST e ALT ≤5 × ULN, bilirubina ≤2 mg/dL × ULN e albumina ≥ 2,8 mg/dL.

10. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina stimata ≥50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, o clearance della creatinina misurata nelle 24 ore (o metodo standard istituzionale locale).

11. Adeguata coagulazione definita dal rapporto internazionale normalizzato (INR) o dal tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante); e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante). I soggetti in Fase 2 con HCC possono avere un INR ≤2,3 x ULN.

    Nota: i soggetti in Fase 2 con HCC e in trattamento anticoagulante avrebbero un valore assegnato di 1 punto quando si calcola il PT/INR, quindi il punteggio Child-Pugh complessivo non è influenzato negativamente.

12. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti maschi fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata o astenersi dall'attività sessuale dal momento del consenso fino a 90 giorni dopo la fine del farmaco in studio. Una contraccezione adeguata include preservativi con schiuma contraccettiva; contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili; cerotto contraccettivo; dispositivo intrauterino; diaframma con gel spermicida; o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in postmenopausa. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il soggetto.
13. Nella fase di espansione, tutti i soggetti devono fornire un sufficiente e adeguato campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), preferibilmente raccolto dopo la progressione dell'ultima terapia e/o raccolto allo screening, se clinicamente fattibile. Se non è disponibile una biopsia recente, deve essere fornito un campione FFPE d'archivio da un sito non precedentemente irradiato. Se non è disponibile tessuto tumorale, sarà necessaria una nuova biopsia se clinicamente fattibile.

Criteri di esclusione

1. Altre neoplasie trattate negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma della cervice in situ o del cancro della pelle non melanoma.
2. Altre forme di terapia antineoplastica previste durante il periodo dello studio.
3. Precedente grave reazione di ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale completamente umano o grave reazione ad agenti immuno-oncologici, come colite o polmonite che richiedono trattamento con steroidi.
4. Storia di malattia polmonare interstiziale.

5. Immunodeficienza primaria o secondaria, inclusa la malattia immunosoppressiva, la malattia autoimmune (incluse le endocrinopatie autoimmuni) o l'uso di farmaci immunosoppressivi.

   Nota: sono ammissibili i soggetti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo. Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo 2.

6. Soggetti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2, virus linfotropico T umano 1.

   Soggetti in fase 2 con HCC: sono ammessi soggetti con infezione da epatite B attiva che stanno ricevendo una terapia antivirale efficace. Sono ammessi soggetti con infezione attiva da epatite C (non è richiesta terapia antivirale).

7. Somministrazione di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima somministrazione del farmaco in studio: a. ≤14 giorni per chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia. Inoltre, i soggetti non devono aver avuto polmonite da radiazioni a seguito del trattamento e non possono partecipare allo studio se assumono corticosteroidi cronici per polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative a malattie del sistema nervoso non centrale (SNC), con l'approvazione del monitor medico.

   Nota: i bifosfonati e il denosumab sono farmaci consentiti. B. ≤14 giorni per precedente immunoterapia. I soggetti nelle coorti di aumento della dose sono esclusi se hanno ricevuto in precedenza inibitori del checkpoint, agonisti costimolatori o terapia immunomodulante, ad eccezione di quanto descritto di seguito. Una volta che un livello di dose è stato determinato come sicuro dall'SRC, i soggetti potranno iscriversi a coorti di espansione del livello di dose se hanno ricevuto altre immunoterapie non mirate a CTLA-4.

   C. I soggetti che si arruolano nella Fase 2 devono avere un cancro che è progredito dopo un precedente trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 approvato o sperimentale come terapia più recente (2-6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio). Il requisito minimo di 2 settimane (14 giorni) dalla precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 è quello di consentire la risoluzione di qualsiasi evento avverso di grado inferiore (≤2) osservato con la terapia. Se lo sperimentatore ritiene che il soggetto abbia tollerato bene la precedente terapia anti-PD-1/PD-L1, allora il trattamento con l'agente in studio può iniziare prima.

   D. ≤7 giorni per precedente trattamento con corticosteroidi, con le seguenti eccezioni:

   • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica.
   • È consentita la premedicazione con corticosteroidi per l'imaging radiografico per le allergie ai coloranti.

   • L'uso della terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi può essere approvato dopo aver consultato il monitor medico. e. ≤21 giorni per un precedente anticorpo monoclonale utilizzato per la terapia antitumorale, ad eccezione di denosumab. Ciò non si applica ai soggetti arruolati nella Fase 2, che hanno ricevuto un inibitore PD-1/PD-L1 come terapia più recente (2-6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; vedere sopra).

     F. ≤7 giorni per trattamento a base immunosoppressiva per qualsiasi motivo, con le eccezioni sopra indicate per precedente trattamento con corticosteroidi (criterio di esclusione d).

     G. ≤21 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio per tutti gli altri farmaci o dispositivi sperimentali in studio. Per gli agenti sperimentali con emivita lunga (ad es. >5 giorni), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico.

     H. Per i soggetti in Fase 2 con HCC <6 settimane per precedente terapia locoregionale al fegato, ad es. chemioembolizzazione transcatetere (TACE), radioterapia, intervento chirurgico o radioembolizzazione.

8. Non si è ripreso al grado ≤1 dagli effetti tossici della terapia precedente e/o dalle complicanze di un precedente intervento chirurgico prima dell'inizio della terapia.

   Nota: i soggetti con neuropatia e alopecia di grado ≤2 sono un'eccezione e possono iscriversi.

9. Infezione incontrollata o altre gravi malattie mediche.
10. Anamnesi o presenza di un ECG anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo.
11. Qualsiasi condizione medica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe l'uso di AGEN1884, inclusa l'ipersensibilità all'AGEN1884.
12. Donne in gravidanza o allattamento.
13. Partecipazione concomitante ad altri studi sperimentali sui farmaci.

14. Ha un tumore del sistema nervoso centrale, metastasi e/o meningite carcinomatosa identificata sull'imaging cerebrale di base ottenuto durante il periodo di screening o identificato prima del consenso.

    Nota: i soggetti con storia di metastasi cerebrali che sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino evidenza di lesioni sopratentoriali stabili ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di immagini devono essere ottenute entrambe a distanza di ≥4 settimane). Inoltre, qualsiasi sintomo neurologico sviluppatosi a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento deve essere tornato al basale o risolto. Per le persone che hanno ricevuto steroidi come parte del trattamento delle metastasi cerebrali, gli steroidi devono essere interrotti ≥ 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

15. Per i soggetti in Fase 2 con HCC valgono inoltre le seguenti esclusioni:

    1. Recenti episodi di encefalopatia negli ultimi 6 mesi.
    2. Sanguinamento recente (negli ultimi 6 mesi) da varici gastro-esofagee.
    3. Soggetto i cui tumori hanno coinvolgimento cardiaco, come determinato dall'imaging.