AGEN1884, ein humaner monoklonaler Anti-CTLA-4-Antikörper bei Patienten mit fortgeschrittenem oder refraktärem Krebs, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren als jüngster Therapie Fortschritte gemacht haben

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. ≥18 Jahre alt.
3. Histologische oder zytologische Diagnose eines soliden Krebses oder Lymphoms, das als unheilbar und ohne Therapien mit nachgewiesenem Nutzen gilt. Eine Biopsie ist bei Patienten mit bekannter vorheriger Diagnose und klinischem oder radiologischem Nachweis eines Rezidivs nicht erforderlich. Nur für Phase 2: Probanden, bei denen während der Behandlung mit einem zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen PD-1/PD-L1-Inhibitor als letzte Therapie (2-6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) eine dokumentierte Krankheitsprogression auftrat. Diese Kohorte umfasst Patienten mit histologischen Diagnosen von HCC (ohne atypische Histologie wie Cholangiokarzinom-Mix oder fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom), bei denen während der Behandlung mit einem zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen PD-1/PD-L1-Inhibitor als letzte Therapie eine dokumentierte Krankheitsprogression auftrat (2 -6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments).
4. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
5. Patienten in Phase 2 mit HCC sollten einen Child-Pugh-Score von A oder B7 ohne Enzephalopathie oder Aszites haben.
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
7. Ausreichende Herzfunktion (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≤II).

8. Angemessene Organfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 × 106/l, absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/mm3, Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 100.000 × 106/mm3 ohne Blutwachstumsfaktoren oder ohne Transfusionen innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis.

   Für Patienten in Phase 2 mit HCC: Thrombozytenzahl ≥ 60 × 106/mm3 und ANC ≥ 1.000 × 106/l sind akzeptabel, vorausgesetzt, der Hauptprüfarzt beurteilt diese Anomalien als auf eine Lebererkrankung zurückzuführen.

9. Angemessene Leberfunktion, definiert als AST und ALT ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl × ULN.

   Für Patienten in Phase 2 mit HCC: AST und ALT ≤ 5 × ULN, Bilirubin ≤ 2 mg/dl × ULN und Albumin ≥ 2,8 mg/dl.

10. Angemessene Nierenfunktion, definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel oder gemessene 24-Stunden-Kreatinin-Clearance (oder lokale institutionelle Standardmethode).

11. Angemessene Gerinnung, definiert durch International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie); und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie). Patienten in Phase 2 mit HCC können eine INR von ≤2,3 x ULN haben.

    Hinweis: Probanden in Phase 2 mit HCC und unter Antikoagulanzienbehandlung würden bei der Bewertung von PT/INR einen zugewiesenen Wert von 1 Punkt erhalten, sodass der Child-Pugh-Gesamtwert nicht nachteilig beeinflusst wird.

12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach dem Ende des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten. Zu einer angemessenen Empfängnisverhütung gehören Kondome mit Verhütungsschaum; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva; Verhütungspflaster; Intrauterinpessar; Diaphragma mit spermizidem Gel; oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal ist. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Empfängnisverhütung für das Subjekt ist.
13. In der Expansionsphase müssen alle Probanden eine ausreichende und angemessene formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe vorlegen, die vorzugsweise nach dem Fortschreiten der letzten Therapie und/oder beim Screening entnommen wird, wenn dies klinisch möglich ist. Wenn keine aktuelle Biopsie verfügbar ist, sollte eine archivierte FFPE-Probe von einer zuvor nicht bestrahlten Stelle bereitgestellt werden. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, ist eine frische Biopsie erforderlich, wenn dies klinisch möglich ist.

Ausschlusskriterien

1. Andere maligne Erkrankungen, die in den letzten 5 Jahren behandelt wurden, außer In-situ-Zervixkarzinom oder nicht-melanozytärer Hautkrebs.
2. Andere Formen der antineoplastischen Therapie, die während des Studienzeitraums erwartet werden.
3. Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen vollständig humanen monoklonalen Antikörper oder schwere Reaktion auf immunonkologische Wirkstoffe wie Kolitis oder Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordern.
4. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.

5. Primärer oder sekundärer Immundefekt, einschließlich immunsuppressiver Erkrankung, Autoimmunerkrankung (einschließlich autoimmuner Endokrinopathien) oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten.

   Hinweis: Patienten mit Diabetes Typ 1, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 sind erlaubt.

6. Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus 1 und 2, des humanen T-lymphotropen Virus 1.

   Probanden in Phase 2 mit HCC: Probanden mit aktiver Hepatitis-B-Infektion, die eine wirksame antivirale Therapie erhalten, sind zugelassen. Probanden mit aktiver Hepatitis-C-Infektion sind erlaubt (eine antivirale Therapie ist nicht erforderlich).

7. Verabreichung von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments: a. ≤14 Tage für Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie. Die Probanden dürfen auch keine Strahlenpneumonitis als Folge der Behandlung gehabt haben und können nicht an der Studie teilnehmen, wenn sie chronische Kortikosteroide wegen Strahlenpneumonitis erhalten. Eine einwöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) mit Genehmigung eines medizinischen Monitors zulässig.

   Hinweis: Bisphosphonate und Denosumab sind zugelassene Medikamente. B. ≤14 Tage für vorherige Immuntherapie. Patienten in den Dosiseskalationskohorten sind ausgeschlossen, wenn sie zuvor Checkpoint-Inhibitoren, kostimulatorische Agonisten oder eine immunmodulierende Therapie erhalten haben, außer wie unten beschrieben. Sobald eine Dosisstufe vom SRC als sicher eingestuft wurde, dürfen die Probanden in Kohorten mit Dosiserweiterung aufgenommen werden, wenn sie andere Immuntherapien erhalten haben, die nicht auf CTLA-4 abzielen.

   C. Probanden, die in Phase 2 aufgenommen werden, müssen Krebs haben, der nach vorheriger Behandlung mit einem zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen PD-1/PD-L1-Inhibitor als letzte Therapie (2-6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) fortgeschritten ist. Die Mindestanforderung von 2 Wochen (14 Tagen) nach einer vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Therapie dient dazu, ein Abklingen aller unter der Therapie beobachteten Nebenwirkungen geringeren Grades (≤ 2) zu ermöglichen. Wenn der Prüfarzt der Meinung ist, dass der Patient die vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie gut vertragen hat, kann die Behandlung mit dem Studienwirkstoff früher beginnen.

   D. ≤ 7 Tage bei vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden, mit folgenden Ausnahmen:

   • Die Verwendung eines inhalativen oder topischen Kortikosteroids ist erlaubt.
   • Kortikosteroid-Prämedikation zur Röntgenbildgebung bei Farbstoffallergien ist zulässig.

   • Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor genehmigt werden. e. ≤ 21 Tage für frühere monoklonale Antikörper, die zur Krebstherapie verwendet wurden, mit Ausnahme von Denosumab. Dies gilt nicht für Studienteilnehmer in Phase 2, die als letzte Therapie einen PD-1/PD-L1-Hemmer erhalten haben (2-6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; siehe oben).

     F. ≤ 7 Tage für eine immunsuppressive Behandlung aus irgendeinem Grund, mit den oben genannten Ausnahmen für eine vorherige Kortikosteroidbehandlung (Ausschlusskriterium d).

     G. ≤21 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung für alle anderen Prüfmedikamente oder -geräte. Für Prüfpräparate mit langer Halbwertszeit (z. B. >5 Tage) erfordert die Aufnahme vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung eines medizinischen Monitors.

     H. Für Patienten in Phase 2 mit HCC < 6 Wochen für eine vorherige lokoregionäre Therapie der Leber, z. B. Transkatheter-Chemoembolisation (TACE), Bestrahlung, Operation oder Radioembolisation.

8. Hat sich vor Beginn der Therapie nicht auf Grad ≤ 1 von toxischen Wirkungen einer früheren Therapie und/oder Komplikationen von früheren chirurgischen Eingriffen erholt.

   Hinweis: Patienten mit Neuropathie und Alopezie Grad ≤2 sind eine Ausnahme und können sich anmelden.

9. Unkontrollierte Infektion oder andere schwere medizinische Erkrankungen.
10. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist.
11. Jegliche Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Anwendung von AGEN1884 ausschließen würden, einschließlich AGEN1884-Überempfindlichkeit.
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
13. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Arzneimittelstudien.

14. Hat einen ZNS-Tumor, Metastasen und / oder karzinomatöse Meningitis, die entweder auf der Basisbildgebung des Gehirns während des Screening-Zeitraums oder vor der Zustimmung identifiziert wurden.

    Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können teilnehmen, sofern sie nach der Behandlung der Hirnmetastasen Hinweise auf stabile supratentorielle Läsionen zeigen. Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von ≥4 Wochen durchgeführt werden). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, zum Ausgangswert zurückgekehrt oder abgeklungen sein. Bei Personen, die Steroide als Teil der Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben, müssen die Steroide ≥ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden.

15. Für Probanden in Phase 2 mit HCC gelten außerdem die folgenden Ausschlüsse:

    1. Kürzlich aufgetretene Enzephalopathie-Episoden in den letzten 6 Monaten.
    2. Kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) aufgetretene gastroösophageale Varizenblutung.
    3. Subjekt, dessen Tumore eine Herzbeteiligung aufweisen, wie durch Bildgebung festgestellt.