AGEN1884, un anticuerpo monoclonal humano anti-CTLA-4 en sujetos con cáncer avanzado o refractario y que han progresado con el inhibidor de PD-1/PD-L1 como terapia más reciente

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. ≥18 años de edad.
3. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer sólido o linfoma que se considere incurable y sin terapias con beneficio establecido. La biopsia no es necesaria para sujetos con diagnóstico previo conocido y evidencia clínica o radiográfica de recurrencia. Solo para la Fase 2: Sujetos que experimentaron una progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1 aprobado o en investigación como su terapia más reciente (2 a 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio). Esta cohorte incluye sujetos con diagnóstico histológico de CHC (sin incluir histología atípica como mezcla de colangiocarcinoma o carcinoma hepatocelular fibrolamelar) que experimentaron una progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1 aprobado o en investigación como su terapia más reciente (2 -6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
4. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Los sujetos en fase 2 con HCC deben tener una puntuación de Child-Pugh de A o B7 sin encefalopatía ni ascitis.
6. Esperanza de vida ≥12 semanas.
7. Función cardíaca adecuada (clase ≤ II de la New York Heart Association [NYHA]).

8. Función adecuada de los órganos, definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 × 106/L, recuento absoluto de linfocitos ≥500/mm3, hemoglobina ≥8,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥100 000 × 106/mm3 sin factores de crecimiento sanguíneo o sin transfusiones dentro de 1 semana de la primera dosis.

   Para sujetos en Fase 2 con CHC: Recuento de plaquetas ≥60×106/mm3 y ANC ≥1000×106/L son aceptables siempre que el investigador principal evalúe estas anomalías como debidas a una enfermedad hepática.

9. Función hepática adecuada, definida como AST y ALT ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN) y bilirrubina ≤1,5 ​​mg/dL × LSN.

   Para sujetos en Fase 2 con CHC: AST y ALT ≤5 × ULN, bilirrubina ≤2 mg/dL × ULN y albúmina ≥ 2,8 mg/dL.

10. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, o aclaramiento de creatinina medido en 24 horas (o método estándar institucional local).

11. Coagulación adecuada definida por el índice internacional normalizado (INR) o el tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante); y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante). Los sujetos en Fase 2 con CHC pueden tener un INR ≤2,3 x LSN.

    Nota: A los sujetos en la Fase 2 con HCC y en tratamiento anticoagulante se les asignaría un valor de 1 punto al puntuar PT/INR para que la puntuación global de Child-Pugh no se vea afectada negativamente.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado o abstenerse de la actividad sexual desde el momento del consentimiento hasta 90 días después de finalizar el fármaco del estudio. La anticoncepción adecuada incluye condones con espuma anticonceptiva; anticonceptivos orales, implantables o inyectables; parche anticonceptivo; dispositivo intrauterino; diafragma con gel espermicida; o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el sujeto.
13. En la fase de expansión, todos los sujetos deben proporcionar una muestra de tejido tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) suficiente y adecuada, preferiblemente recolectada después de la progresión en la última terapia y/o recolectada en la selección, si es clínicamente factible. Si no se dispone de una biopsia reciente, se debe proporcionar una muestra FFPE de archivo de un sitio que no haya sido irradiado previamente. Si no hay tejido tumoral disponible, se requerirá una nueva biopsia si es clínicamente factible.

Criterio de exclusión

1. Otras neoplasias malignas tratadas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de piel no melanoma.
2. Otra(s) forma(s) de terapia antineoplásica prevista durante el período del estudio.
3. Reacción previa de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal completamente humano o reacción grave a agentes inmunooncológicos, como colitis o neumonitis que requieran tratamiento con esteroides.
4. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.

5. Inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluida la enfermedad inmunosupresora, la enfermedad autoinmune (incluidas las endocrinopatías autoinmunes) o el uso de medicamentos inmunosupresores.

   Nota: Los sujetos con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles. Se permiten sujetos con diabetes mellitus tipo 2.

6. Sujetos con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2, virus linfotrópico T humano 1.

   Sujetos en Fase 2 con HCC: Se permiten sujetos con infección activa por hepatitis B que estén recibiendo una terapia antiviral eficaz. Se permiten sujetos con infección activa por hepatitis C (no se requiere terapia antiviral).

7. Administración de medicamentos contra el cáncer o fármacos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del fármaco del estudio: a. ≤14 días para quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia. Los sujetos tampoco deben haber tenido neumonitis por radiación como resultado del tratamiento y no pueden participar en el estudio si reciben corticosteroides crónicos para la neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa de la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC), con la aprobación del monitor médico.

   Nota: Los bifosfonatos y el denosumab son medicamentos permitidos. b. ≤14 días para inmunoterapia previa. Los sujetos en las cohortes de aumento de dosis se excluyen si han recibido previamente inhibidores de puntos de control, agonistas coestimuladores o terapia inmunomoduladora, excepto como se describe a continuación. Una vez que el SRC determina que un nivel de dosis es seguro, los sujetos podrán inscribirse en cohortes de expansión del nivel de dosis si han recibido otras inmunoterapias dirigidas que no sean CTLA-4.

   C. Los sujetos que se inscriban en la Fase 2 deben tener cáncer que haya progresado después de un tratamiento previo con un inhibidor de PD-1/PD-L1 aprobado o en investigación como su terapia más reciente (2 a 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio). El requisito mínimo de 2 semanas (14 días) desde la terapia anti-PD-1/PD-L1 previa es permitir la resolución de cualquier evento adverso de menor grado (≤2) observado con la terapia. Si el investigador cree que el sujeto ha tolerado bien la terapia anterior anti-PD-1/PD-L1, entonces el tratamiento con el agente del estudio puede comenzar antes.

   d. ≤7 días para tratamiento previo con corticosteroides, con las siguientes excepciones:

   • Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.
   • Se permite la premedicación con corticosteroides para imágenes radiográficas de alergias a colorantes.

   • El uso de terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos puede aprobarse después de consultar con el monitor médico. mi. ≤21 días para el anticuerpo monoclonal anterior utilizado para la terapia contra el cáncer, con la excepción de denosumab. Esto no se aplica a los sujetos que se inscriban en la Fase 2, que hayan recibido un inhibidor de PD-1/PD-L1 como su terapia más reciente (2 a 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; ver más arriba).

     F. ≤7 días para tratamiento basado en inmunosupresores por cualquier motivo, con las excepciones mencionadas anteriormente para tratamiento previo con corticosteroides (criterio de exclusión d).

     gramo. ≤21 días o 5 semividas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio para todos los demás dispositivos o fármacos del estudio en investigación. Para los agentes en investigación con vidas medias largas (p. ej., >5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.

     H. Para sujetos en Fase 2 con HCC < 6 semanas para terapia locorregional previa en el hígado, por ejemplo, quimioembolización transcatéter (TACE), radiación, cirugía o radioembolización.

8. No se ha recuperado hasta el grado ≤1 de los efectos tóxicos de la terapia previa y/o de las complicaciones de la intervención quirúrgica previa antes de iniciar la terapia.

   Nota: Los sujetos con neuropatía y alopecia de grado ≤2 son una excepción y pueden inscribirse.

9. Infección no controlada u otras enfermedades médicas graves.
10. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo.
11. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, impediría el uso de AGEN1884, incluida la hipersensibilidad a AGEN1884.
12. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
13. Participación simultánea en otros ensayos de fármacos en investigación.

14. Tiene un tumor del SNC, metástasis o meningitis carcinomatosa identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificados antes del consentimiento.

    Nota: Los sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales que hayan sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con ≥4 semanas de diferencia). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haber regresado a la línea de base o haberse resuelto. Para las personas que recibieron esteroides como parte del tratamiento de metástasis cerebrales, los esteroides deben suspenderse ≥ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

15. Para sujetos en Fase 2 con HCC, también se aplican las siguientes exclusiones:

    1. Episodios recientes de encefalopatía en los últimos 6 meses.
    2. Sangrado reciente (en los últimos 6 meses) por várices gastroesofágicas.
    3. Sujeto cuyos tumores tienen compromiso cardíaco, según lo determinado por imágenes.