AGEN1884, человеческое моноклональное антитело против CTLA-4 у субъектов с прогрессирующим или рефрактерным раком, у которых прогрессировал прием ингибитора PD-1/PD-L1 в качестве последней терапии

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие.
2. ≥18 лет.
3. Гистологический или цитологический диагноз солидного рака или лимфомы, который считается неизлечимым и без терапии с доказанной эффективностью. Биопсия не требуется для субъектов с известным предшествующим диагнозом и клиническими или рентгенологическими признаками рецидива. Только для фазы 2: Субъекты, у которых задокументировано прогрессирование заболевания во время лечения одобренным или исследуемым ингибитором PD-1/PD-L1 в качестве самой последней терапии (за 2–6 недель до первой дозы исследуемого препарата). В эту когорту входят пациенты с гистологическим диагнозом ГЦР (не включая атипичную гистологию, такую ​​как смешанная холангиокарцинома или фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома), у которых было зафиксировано прогрессирование заболевания во время лечения одобренным или исследуемым ингибитором PD-1/PD-L1 в качестве последней терапии (2). -6 недель до первой дозы исследуемого препарата).
4. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Субъекты в фазе 2 с ГЦК должны иметь оценку по шкале Чайлд-Пью A или B7 без энцефалопатии или асцита.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
7. Адекватная функция сердца (класс ≤II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).

8. Адекватная функция органов, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500×106/л, абсолютное количество лимфоцитов ≥500/мм3, гемоглобин ≥8,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥100 000×106/мм3 без факторов роста крови или без трансфузий в течение 1 недели после первой дозы.

   Для субъектов в фазе 2 с ГЦК: число тромбоцитов ≥60×106/мм3 и АЧН ≥1000×106/л являются приемлемыми при условии, что главный исследователь оценивает эти отклонения как связанные с заболеванием печени.

9. Адекватная функция печени, определяемая как АСТ и АЛТ ≤2,5×верхняя граница нормы (ВГН) и билирубин ≤1,5 ​​мг/дл×ВГН.

   Для субъектов в фазе 2 с HCC: АСТ и АЛТ ≤5 × ВГН, билирубин ≤2 мг/дл × ВГН и альбумин ≥ 2,8 мг/дл.

10. Адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или измеренный 24-часовой клиренс креатинина (или местный стандартный метод учреждения).

11. Адекватная коагуляция, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) или протромбиновым временем (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН (если пациент не получает антикоагулянтную терапию); и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН (если субъект не получает антикоагулянтную терапию). Субъекты в фазе 2 с HCC могут иметь INR ≤2,3 x ULN.

    Примечание. Субъектам в фазе 2 с ГЦК и получающим антикоагулянтную терапию будет присвоено значение 1 балла при подсчете ПВ/МНО, поэтому общая оценка по шкале Чайлд-Пью не будет неблагоприятно затронута.

12. Субъекты женского пола детородного возраста и фертильные субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватную контрацепцию или воздерживаться от сексуальной активности с момента согласия до 90 дней после окончания приема исследуемого препарата. Адекватная контрацепция включает презервативы с противозачаточной пеной; пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы; противозачаточный пластырь; внутриматочная спираль; диафрагма со спермицидным гелем; или сексуальный партнер, который хирургически стерилизован или находится в постменопаузе. Примечание. Воздержание допустимо, если это общепринятая и предпочтительная контрацепция для субъекта.
13. В фазе расширения все субъекты должны предоставить достаточное и адекватное количество образцов опухолевой ткани, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), желательно, собранных после прогрессирования последней терапии и / или собранных при скрининге, если это клинически возможно. Если недавняя биопсия недоступна, следует предоставить архивный образец FFPE из участка, который ранее не подвергался облучению. Если нет опухолевой ткани, потребуется свежая биопсия, если это клинически возможно.

Критерий исключения

1. Другие злокачественные новообразования, леченные в течение последних 5 лет, за исключением карциномы шейки матки in situ или немеланомного рака кожи.
2. Другие формы противоопухолевой терапии, ожидаемые в течение периода исследования.
3. Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на другое полностью человеческое моноклональное антитело или тяжелая реакция на иммуноонкологические агенты, такие как колит или пневмонит, требующие лечения стероидами.
4. История интерстициального заболевания легких.

5. Первичный или вторичный иммунодефицит, включая иммуносупрессивное заболевание, аутоиммунное заболевание (включая аутоиммунную эндокринопатию) или использование иммунодепрессантов.

   Примечание. Подходят субъекты с диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения. Допускаются лица с сахарным диабетом 2 типа.

6. Субъекты с известной историей вируса иммунодефицита человека 1 и 2, Т-лимфотропного вируса человека 1.

   Субъекты в фазе 2 с HCC: Допускаются субъекты с активной инфекцией гепатита B, которые получают эффективную противовирусную терапию. Допускаются субъекты с активной инфекцией гепатита С (противовирусная терапия не требуется).

7. Введение противораковых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до первого введения исследуемого препарата: а. ≤14 дней для химиотерапии, таргетной терапии малыми молекулами или лучевой терапии. Субъекты также не должны иметь радиационный пневмонит в результате лечения и не могут участвовать в исследовании, если они постоянно принимают кортикостероиды для лечения лучевого пневмонита. При паллиативном облучении при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 1-недельный вымывание с одобрения медицинского наблюдателя.

   Примечание. Бисфосфонаты и деносумаб являются разрешенными препаратами. б. ≤14 дней для предшествующей иммунотерапии. Субъекты в когортах с повышением дозы исключаются, если они ранее получали ингибиторы контрольных точек, костимулирующие агонисты или иммуномодулирующую терапию, за исключением случаев, описанных ниже. Как только уровень дозы будет определен SRC как безопасный, субъектам будет разрешено зачисляться в когорты с увеличением уровня дозы, если они получали другие виды иммунотерапии, направленные не на CTLA-4.

   в. Субъекты, включенные в Фазу 2, должны иметь рак, который прогрессировал после предшествующего лечения одобренным или исследуемым ингибитором PD-1/PD-L1 в качестве самой последней терапии (за 2–6 недель до первой дозы исследуемого препарата). Минимальное требование 2 недель (14 дней) после предшествующей терапии анти-PD-1/PD-L1 состоит в том, чтобы обеспечить разрешение любых менее выраженных (≤2) нежелательных явлений, наблюдаемых при терапии. Если исследователь считает, что субъект хорошо перенес предшествующую терапию анти-PD-1/PD-L1, то лечение исследуемым агентом можно начать раньше.

   д. ≤7 дней для предшествующего лечения кортикостероидами, за следующими исключениями:

   • Допускается использование ингаляционных или местных кортикостероидов.
   • Допускается премедикация кортикостероидами при рентгенографии при аллергии на красители.

   • Использование физиологической заместительной терапии кортикостероидами может быть одобрено после консультации с врачом. е. ≤21 дня для предшествующего моноклонального антитела, используемого для противоопухолевой терапии, за исключением деносумаба. Это не относится к субъектам, включенным в фазу 2, которые получили ингибитор PD-1/PD-L1 в качестве самой последней терапии (за 2–6 недель до первой дозы исследуемого препарата; см. выше).

     ф. ≤7 дней для иммуносупрессивной терапии по любой причине, за исключениями, указанными выше для предшествующего лечения кортикостероидами (критерий исключения d).

     г. ≤21 дня или 5 периодов полувыведения перед первой дозой исследуемого препарата для всех других исследуемых препаратов или устройств. Для исследуемых агентов с длительным периодом полувыведения (например, > 5 дней) регистрация до пятого периода полувыведения требует одобрения медицинского наблюдателя.

     час Для субъектов в фазе 2 с HCC < 6 недель для предшествующей местно-регионарной терапии печени, например, транскатетерной химиоэмболизации (TACE), облучения, хирургии или радиоэмболизации.

8. Не восстановился до степени ≤1 от токсических эффектов предшествующей терапии и/или осложнений от предшествующего хирургического вмешательства до начала терапии.

   Примечание. Субъекты с невропатией ≤2 степени и алопецией являются исключением и могут быть зачислены.

9. Неконтролируемая инфекция или другие серьезные медицинские заболевания.
10. Анамнез или наличие отклонений на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение.
11. Любые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, исключают использование AGEN1884, включая гиперчувствительность к AGEN1884.
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
13. Параллельное участие в других исследованиях лекарственных препаратов.

14. Имеет опухоль ЦНС, метастазы и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходном изображении головного мозга, полученном в период скрининга, либо выявленные до согласия.

    Примечание. Субъекты с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые проходили лечение, могут участвовать при условии, что они продемонстрируют доказательства стабильных супратенториальных поражений, полученных после лечения метастазов в головной мозг. Эти изображения должны быть получены с интервалом ≥4 недель). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся в результате метастазов в головной мозг или их лечения, должны были вернуться к исходному уровню или исчезнуть. Людям, получавшим стероиды в рамках лечения метастазов в головной мозг, прием стероидов необходимо прекратить за ≥ 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

15. Для субъектов в фазе 2 с HCC также применяются следующие исключения:

    1. Недавние эпизоды энцефалопатии за последние 6 мес.
    2. Недавнее (в течение последних 6 мес) гастроэзофагеальное кровотечение из варикозно расширенных вен.
    3. Субъект, чьи опухоли вовлекают сердце, как определено с помощью визуализации.