AGEN1884, ihmisen monoklonaalinen anti-CTLA-4-vasta-aine potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä ja jotka ovat edenneet käyttämällä PD-1/PD-L1-estäjää viimeisimpänä hoitona

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus.
2. ≥18 vuoden ikä.
3. Kiinteän syövän tai lymfooman histologinen tai sytologinen diagnoosi, jota pidetään parantumattomana ja ilman hoitoja, joista on todettu hyöty. Biopsiaa ei tarvita henkilöille, joilla on tiedossa aikaisempi diagnoosi ja kliininen tai röntgenkuvaus uusiutumisesta. Vain vaihe 2: Koehenkilöt, jotka kokivat dokumentoitua taudin etenemistä hoidon aikana, kun he käyttivät hyväksyttyä tai tutkittavaa PD-1/PD-L1-estäjää viimeisimpänä hoitona (2–6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Tämä kohortti sisältää koehenkilöt, joilla on histologinen HCC-diagnoosi (ei sisällä epätyypillistä histologiaa, kuten kolangiokarsinoomasekoitus tai fibrolamellaarinen hepatosellulaarinen syöpä), jotka kokivat dokumentoitua sairauden etenemistä hoidon aikana, kun he käyttivät hyväksyttyä tai tutkittavaa PD-1/PD-L1-estäjää viimeisinä hoitona (2 -6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä 0 tai 1.
5. Vaiheen 2 koehenkilöillä, joilla on HCC, tulee olla Child-Pugh-pistemäärä A tai B7 ilman enkefalopatiaa tai askitesta.
6. Elinajanodote ≥12 viikkoa.
7. Riittävä sydämen toiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka ≤II).

8. Riittävä elimen toiminta, määritellään absoluuttisena neutrofiilimääränä (ANC) ≥1500×106/l, absoluuttisena lymfosyyttinä ≥500/mm3, hemoglobiinina ≥8,0 g/dl ja verihiutaleiden määränä ≥100 000 × 106/mm3 ilman verensiirtotekijöitä tai ilman verensiirtoa viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.

   Vaiheen 2 koehenkilöille, joilla on HCC: Trombosyyttimäärä ≥60×106/mm3 ja ANC ≥1000×106/l ovat hyväksyttäviä edellyttäen, että päätutkija arvioi näiden poikkeavuuksien johtuvan maksasairaudesta.

9. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään ASAT- ja ALAT-arvoiksi ≤2,5 × normaalin yläraja (ULN) ja bilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl × ULN.

   Vaiheen 2 koehenkilöt, joilla on HCC: AST ja ALT ≤5 × ULN, bilirubiini ≤2 mg/dl × ULN ja albumiini ≥ 2,8 mg/dl.

10. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioituna kreatiniinipuhdistumana ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan tai mitattuna 24 tunnin kreatiniinipuhdistumana (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmänä).

11. Riittävä koagulaatio, joka määritellään kansainvälisellä normalisoidulla suhteella (INR) tai protrombiiniajalla (PT) ≤ 1,5 x ULN (ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa); ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa). Vaiheen 2 koehenkilöillä, joilla on HCC, INR voi olla ≤ 2,3 x ULN.

    Huomautus: Vaiheen 2 koehenkilöille, joilla on HCC ja jotka saavat antikoagulanttihoitoa, määrätty arvo on 1 piste laskettaessa PT/INR-arvoa, joten Child-Pughin kokonaispistemäärä ei vaikuta haitallisesti.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten ja hedelmällisten miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tai pidättäytymään seksuaalisesta toiminnasta suostumuksesta 90 päivään tutkimuslääkkeen päättymisen jälkeen. Riittävä ehkäisy sisältää kondomit, joissa on ehkäisyvaahtoa; oraaliset, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisyvalmisteet; ehkäisy laastari; kohdunsisäinen laite; pallea siittiöitä tappavalla geelillä; tai seksuaalikumppani, joka on kirurgisesti steriloitu tai postmenopausaalinen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltava ehkäisymenetelmä.
13. Laajennusvaiheessa kaikkien koehenkilöiden on toimitettava riittävä ja riittävä formaliiniin kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudosnäyte, joka on mieluiten kerätty viimeisen hoidon etenemisen jälkeen ja/tai kerätty seulonnassa, jos se on kliinisesti mahdollista. Jos äskettäistä biopsiaa ei ole saatavilla, arkistoitu FFPE-näyte tulee toimittaa paikasta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Jos kasvainkudosta ei ole saatavilla, uusi biopsia tarvitaan, jos se on kliinisesti mahdollista.

Poissulkemiskriteerit

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi in situ kohdunkaulansyöpä tai ei-melanooma-ihosyöpä.
2. Muita antineoplastisen hoidon muotoja on odotettavissa tutkimuksen aikana.
3. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio toiselle täysin ihmisen monoklonaaliselle vasta-aineelle tai vakava reaktio immuuni-onkologisille aineille, kuten paksusuolitulehdus tai keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa.
4. Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria.

5. Primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos, mukaan lukien immuunivastetta heikentävä sairaus, autoimmuunisairaus (mukaan lukien autoimmuuniset endokrinopatiat) tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö.

   Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavat ovat sallittuja.

6. Koehenkilöt, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus 1 ja 2, ihmisen T-lymfotrooppinen virus 1.

   Vaiheen 2 koehenkilöt, joilla on HCC: Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio ja jotka saavat tehokasta viruslääkitystä, ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C -infektio, ovat sallittuja (viruslääkitystä ei vaadita).

7. Syöpälääkkeiden tai tutkimuslääkkeiden antaminen seuraavin väliajoin ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa: a. ≤14 päivää kemoterapiaan, kohdennettuun pienmolekyylihoitoon tai sädehoitoon. Koehenkilöillä ei myöskään saa olla hoidon seurauksena ollut säteilykeuhkotulehdusta, eivätkä he voi osallistua tutkimukseen, jos he saavat kroonista kortikosteroidia säteilykeuhkotulehdukseen. Ei-keskushermoston (CNS) sairauksien palliatiivisessa säteilyssä sallitaan 1 viikon huuhtelu lääkärintarkastuksen hyväksynnällä.

   Huomautus: Bisfosfonaatit ja denosumabi ovat sallittuja lääkkeitä. b. ≤14 päivää aiemman immunoterapian yhteydessä. Annoksen korotuskohortissa olevat kohteet suljetaan pois, jos he ovat aikaisemmin saaneet tarkistuspisteestäjiä, kostimulatorisia agonisteja tai immuunivastetta moduloivaa hoitoa, paitsi alla kuvatulla tavalla. Kun SRC on määritellyt annostason turvalliseksi, koehenkilöt voivat ilmoittautua annostason laajennuskohortteihin, jos he ovat saaneet muita ei-CTLA-4:ään kohdistuvia immuunihoitoja.

   c. Vaiheeseen 2 ilmoittautuvilla koehenkilöillä on oltava syöpä, joka on edennyt aiemman hoidon jälkeen hyväksytyllä tai tutkittavalla PD-1/PD-L1-inhibiittorilla viimeisimpänä hoitona (2-6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Vähimmäisvaatimus 2 viikkoa (14 päivää) aikaisemmasta anti-PD-1/PD-L1-hoidosta on mahdollistaa hoidon aikana havaittujen heikompien (≤2) haittavaikutusten häviäminen. Jos tutkija katsoo, että koehenkilö on sietänyt aikaisempaa anti-PD-1/PD-L1-hoitoa hyvin, hoito tutkimusaineella voi alkaa aikaisemmin.

   d. ≤7 päivää aikaisemmasta kortikosteroidihoidosta seuraavin poikkeuksin:

   • Inhaloitavan tai paikallisen kortikosteroidin käyttö on sallittua.
   • Kortikosteroidien esilääkitys väriaineallergioiden röntgenkuvausta varten on sallittu.

   • Fysiologisen kortikosteroidikorvaushoidon käyttö voidaan hyväksyä lääkärin kanssa kuultuaan. e. ≤21 päivää aiemmille monoklonaalisille vasta-aineille, joita on käytetty syöpähoidossa, lukuun ottamatta denosumabia. Tämä ei koske koehenkilöitä, jotka otetaan mukaan vaiheeseen 2 ja jotka ovat saaneet PD-1/PD-L1-estäjää viimeisimpänä hoitona (2-6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; katso edellä).

     f. ≤7 päivää immunosuppressiiviseen hoitoon mistä tahansa syystä, lukuun ottamatta edellä mainittuja poikkeuksia aiemman kortikosteroidihoidon yhteydessä (poissulkemiskriteeri d).

     g. ≤21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta kaikille muille tutkittaville tutkimuslääkkeille tai laitteille. Pitkät puoliintumisajat (esim. > 5 päivää) tutkittavien aineiden osalta ennen viidettä puoliintumisaikaa tarvitaan lääkärin hyväksyntä.

     h. Vaiheen 2 koehenkilöille, joilla on HCC < 6 viikkoa aiemman paikallisen maksahoidon, esim. transkatetrikemoembolisoinnin (TACE), säteilyn, leikkauksen tai radioembolisoinnin, vuoksi.

8. Ei ole toipunut tasolle ≤1 aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista ja/tai aikaisemman kirurgisen toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

   Huomautus: Koehenkilöt, joilla on asteen ≤2 neuropatia ja hiustenlähtö, ovat poikkeus ja voivat ilmoittautua.

9. Hallitsematon infektio tai muut vakavat lääketieteelliset sairaudet.
10. Epänormaali EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä.
11. Kaikki sairaudet, jotka tutkijan mielestä estäisivät AGEN1884:n käytön, mukaan lukien AGEN1884-yliherkkyys.
12. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
13. Samanaikainen osallistuminen muihin lääketutkimuksiin.

14. Onko hänellä keskushermoston kasvain, etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, joka on tunnistettu joko seulontajakson aikana tehdyssä aivokuvauksessa tai ennen suostumusta.

    Huomautus: Koehenkilöt, joilla on aivojen etäpesäkkeitä ja joita on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat todisteita stabiileista supra-tentoriaalisista leesioista, jotka saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamisskannaukset tulee tehdä ≥ 4 viikon välein). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka kehittyivät joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on täytynyt palata lähtötasolle tai hävitä. Henkilöillä, jotka ovat saaneet steroideja osana aivometastaasien hoitoa, steroidien käyttö on lopetettava ≥ 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

15. Vaiheen 2 koehenkilöitä, joilla on HCC, koskevat myös seuraavat poikkeukset:

    1. Viimeaikaiset enkefalopatiajaksot viimeisen 6 kuukauden aikana.
    2. Äskettäinen (viimeisten 6 kuukauden aikana) maha- ja ruokatorven suonikohjujen verenvuoto.
    3. Kohde, jonka kasvaimissa on sydänvaikutuksia kuvantamisen perusteella.