AGEN1884, et anti-CTLA-4 humant monoklonalt antistoff hos personer med avansert eller refraktær kreft og som har utviklet seg med PD-1/PD-L1-hemmer som sin siste behandling

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke.
2. ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnose av solid kreft eller lymfom som anses som uhelbredelig og uten terapier med etablert nytte. Biopsi er ikke nødvendig for personer med kjent tidligere diagnose, og kliniske eller radiografiske tegn på tilbakefall. Kun for fase 2: Forsøkspersoner som opplevde dokumentert sykdomsprogresjon under behandling med en godkjent eller utprøvende PD-1/PD-L1-hemmer som sin siste behandling (2-6 uker før første dose av studiemedikamentet). Denne kohorten inkluderer forsøkspersoner med histologiske diagnoser av HCC (ikke inkludert atypisk histologi som kolangiokarsinomblanding eller fibrolamellært hepatocellulært karsinom) som opplevde dokumentert sykdomsprogresjon under behandling med en godkjent eller undersøkende PD-1/PD-L1-hemmer som sin siste behandling (2 -6 uker før første dose av studiemedikamentet).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum på 0 eller 1.
5. Personer i fase 2 med HCC bør ha en Child-Pugh-score på A eller B7 uten encefalopati eller ascites.
6. Forventet levealder ≥12 uker.
7. Tilstrekkelig hjertefunksjon (New York Heart Association [NYHA] klasse ≤II).

8. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500×106/L, absolutt lymfocyttantall ≥500/mm3, hemoglobin ≥8,0 g/dL og blodplateantall ≥100 000×106/mm3 uten blodtransfusjonsvekstfaktorer innen 1 uke etter første dose.

   For forsøkspersoner i fase 2 med HCC: Blodplateantall ≥60×106/mm3 og ANC ≥1000×106/L er akseptable forutsatt at hovedforskeren vurderer disse unormalitetene som følge av leversykdom.

9. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som ASAT og ALAT ≤2,5× institusjonell øvre normalgrense (ULN), og bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL × ULN.

   For forsøkspersoner i fase 2 med HCC: ASAT og ALAT ≤5 × ULN, bilirubin ≤2 mg/dL × ULN og albumin ≥ 2,8 mg/dL.

10. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som estimert kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen, eller målt 24-timers kreatininclearance (eller lokal institusjonell standardmetode).

11. Tilstrekkelig koagulasjon definert av internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling); og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling). Forsøkspersoner i fase 2 med HCC kan ha en INR ≤2,3 x ULN.

    Merk: Forsøkspersoner i fase 2 med HCC og på antikoagulantbehandling vil ha en tildelt verdi på 1 poeng når de skårer PT/INR, slik at den totale Child-Pugh-skåren ikke påvirkes negativt.

12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og fertile mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke adekvat prevensjon eller avstå fra seksuell aktivitet fra tidspunktet for samtykke til 90 dager etter avsluttet studiemedisin. Tilstrekkelig prevensjon inkluderer kondomer med prevensjonsskum; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler; prevensjonsplaster; intrauterin enhet; diafragma med sæddrepende gel; eller en seksuell partner som er kirurgisk sterilisert eller postmenopausal. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for forsøkspersonen.
13. I ekspansjonsfasen må alle forsøkspersoner gi en tilstrekkelig og adekvat formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsprøve, fortrinnsvis tatt etter progresjon på siste terapi og/eller tatt ved screening, hvis det er klinisk mulig. Hvis en nylig biopsi ikke er tilgjengelig, bør en arkivert FFPE-prøve leveres fra et sted som ikke tidligere er bestrålt. Hvis ikke tumorvev er tilgjengelig, vil en ny biopsi være nødvendig hvis det er klinisk mulig.

Eksklusjonskriterier

1. Andre maligniteter behandlet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra in situ cervix carcinoma eller non-melanoma hudkreft.
2. Andre former for antineoplastisk terapi som forventes i løpet av studien.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et annet fullstendig humant monoklonalt antistoff eller alvorlig reaksjon på immunonkologiske midler, som kolitt eller pneumonitt som krever behandling med steroider.
4. Historie med interstitiell lungesykdom.

5. Primær eller sekundær immunsvikt, inkludert immunsuppressiv sykdom, autoimmun sykdom (inkludert autoimmune endokrinopatier), eller bruk av immunsuppressive medisiner.

   Merk: Personer med diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert. Personer med type 2 diabetes mellitus er tillatt.

6. Personer med en kjent historie med humant immunsviktvirus 1 og 2, humant T-lymfotropt virus 1.

   Pasienter i fase 2 med HCC: Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon som får effektiv antiviral behandling er tillatt. Pasienter med aktiv hepatitt C-infeksjon er tillatt (antiviral behandling er ikke nødvendig).

7. Administrering av kreftmedisiner eller undersøkelsesmedisiner innen følgende intervaller før første administrasjon av studiemedisin: a. ≤14 dager for kjemoterapi, målrettet småmolekylbehandling eller strålebehandling. Forsøkspersonene skal heller ikke ha hatt strålelungebetennelse som følge av behandling og kan ikke delta i studien dersom de går på kroniske kortikosteroider for strålepneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling mot ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom, med medisinsk monitor-godkjenning.

   Merk: Bisfosfonater og denosumab er tillatte medisiner. b. ≤14 dager for tidligere immunterapi. Forsøkspersoner i doseeskaleringskohortene er ekskludert hvis de har mottatt tidligere sjekkpunkthemmere, kostnadsstimulerende agonister eller immunmodulerende terapi, bortsett fra som beskrevet nedenfor. Når et dosenivå er fastslått å være trygt av SRC, vil forsøkspersoner få lov til å registrere seg i utvidelseskohorter på dosenivå hvis de har mottatt andre ikke-CTLA-4-målrettede immunterapier.

   c. Forsøkspersoner som melder seg inn i fase 2 må ha kreft som har progrediert etter tidligere behandling med en godkjent eller undersøkende PD-1/PD-L1-hemmer som sin siste behandling (2-6 uker før første dose av studiemedikamentet). Minimumskravet på 2 uker (14 dager) fra tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling er å tillate oppløsning av eventuelle bivirkninger av lavere grad (≤2) observert med behandlingen. Hvis etterforskeren føler at forsøkspersonen har tolerert tidligere anti-PD-1/PD-L1-behandling godt, kan behandling med studiemiddel begynne tidligere.

   d. ≤7 dager for tidligere kortikosteroidbehandling, med følgende unntak:

   • Bruk av et inhalert eller lokalt kortikosteroid er tillatt.
   • Kortikosteroidpremedisinering for røntgenundersøkelse for fargestoffallergi er tillatt.

   • Bruk av fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi kan godkjennes etter samråd med medisinsk monitor. e. ≤21 dager for tidligere monoklonalt antistoff brukt til kreftbehandling, med unntak av denosumab. Dette gjelder ikke forsøkspersoner som er registrert i fase 2, som har fått en PD-1/PD-L1-hemmer som sin siste behandling (2-6 uker før første dose av studiemedikamentet; se ovenfor).

     f. ≤7 dager for immunsuppressiv-basert behandling uansett årsak, med unntakene nevnt ovenfor for tidligere kortikosteroidbehandling (eksklusjonskriterium d).

     g. ≤21 dager eller 5 halveringstider før første dose av studiebehandling for alle andre undersøkelsesmedisiner eller utstyr. For undersøkelsesmidler med lang halveringstid (f.eks. >5 dager), krever registrering før den femte halveringstiden godkjenning av medisinsk monitor.

     h. For personer i fase 2 med HCC < 6 uker for tidligere lokoregional terapi til leveren, f.eks. transkateterkjemoembolisering (TACE), stråling, kirurgi eller radioembolisering.

8. Har ikke kommet seg til grad ≤1 fra toksiske effekter av tidligere behandling og/eller komplikasjoner fra tidligere kirurgisk inngrep før behandlingsstart.

   Merk: Emner med grad ≤2 nevropati og alopecia er et unntak og kan meldes på.

9. Ukontrollert infeksjon eller andre alvorlige medisinske sykdommer.
10. Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt.
11. Enhver medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke bruk av AGEN1884, inkludert AGEN1884-overfølsomhet.
12. Kvinner som er gravide eller ammer.
13. Samtidig deltakelse i andre legemiddelutprøvinger.

14. Har en CNS-svulst, metastaser og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før samtykke.

    Merk: Personer med historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser tegn på stabile supra-tentorielle lesjoner er oppnådd etter behandling av hjernemetastaser. Disse bildeskanningene bør begge tas med ≥4 ukers mellomrom). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha gått tilbake til baseline eller forsvunnet. For personer som mottok steroider som en del av behandling med hjernemetastaser, må steroider seponeres ≥ 7 dager før første dose av studiemedikamentet.

15. For forsøkspersoner i fase 2 med HCC, gjelder følgende unntak også:

    1. Nylige encefalopatiepisoder de siste 6 månedene.
    2. Nylige (i løpet av de siste 6 månedene) blødning fra gastroøsofageale varicer.
    3. Person hvis svulster har hjerteinvolvering, bestemt ved bildediagnostikk.