AGEN1884，一种抗 CTLA-4 人单克隆抗体，用于患有晚期或难治性癌症且最近以 PD-1/PD-L1 抑制剂作为治疗取得进展的受试者

纳入标准：

1. 书面知情同意书。
2. ≥18 岁。
3. 实体癌或淋巴瘤的组织学或细胞学诊断被认为是无法治愈的，并且没有明确的治疗方法。 对于已知先前诊断和复发的临床或影像学证据的受试者，不需要活检。 仅适用于第 2 阶段：在使用批准的或研究中的 PD-1/PD-L1 抑制剂作为最近的治疗（研究药物首次给药前 2-6 周）进行治疗期间出现疾病进展的受试者。 该队列包括组织学诊断为 HCC 的受试者（不包括非典型组织学，例如混合胆管癌或纤维板层肝细胞癌），这些受试者在使用已批准或正在研究的 PD-1/PD-L1 抑制剂作为最近的疗法进行治疗期间经历了有记录的疾病进展 (2 -6 周前首次给药研究药物）。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0 或 1。
5. 患有 HCC 的第 2 期受试者的 Child-Pugh 评分应为 A 或 B7，且无脑病或腹水。
6. 预期寿命≥12周。
7. 足够的心脏功能（纽约心脏协会 [NYHA] 等级≤II）。

8. 器官功能良好，定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500×106/L，淋巴细胞绝对计数≥500/mm3，血红蛋白≥8.0 g/dL，血小板计数≥100,000×106/mm3，无生长因子或无输血第一次给药后 1 周内。

   对于 2 期 HCC 受试者：血小板计数≥60×106/mm3 和 ANC ≥1,000×106/L 是可接受的，前提是主要研究者将这些异常评估为由肝病引起。

9. 足够的肝功能，定义为 AST 和 ALT ≤2.5× 机构正常上限 (ULN)，以及胆红素 ≤1.5 mg/dL × ULN。

   对于 2 期 HCC 受试者：AST 和 ALT ≤5 × ULN，胆红素 ≤2 mg/dL × ULN，和白蛋白 ≥ 2.8 mg/dL。

10. 足够的肾功能，定义为根据 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率≥50 mL/min，或测量的 24 小时肌酐清除率（或当地机构标准方法）。

11. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN 定义的充分凝血（除非患者正在接受抗凝治疗）；并且活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗）。 患有 HCC 的第 2 阶段受试者的 INR ≤2.3 x ULN。

    注意：患有 HCC 且接受抗凝治疗的第 2 期受试者在对 PT/INR 进行评分时的指定值为 1 分，因此总体 Child-Pugh 评分不会受到不利影响。

12. 有生育能力的女性受试者和有生育能力的男性受试者必须同意从同意之日起至研究药物结束后 90 天内采取充分的避孕措施或戒除性活动。 适当的避孕措施包括带有避孕泡沫的避孕套；口服、植入或注射避孕药；避孕贴；宫内节育器；带有杀精凝胶的隔膜；或经过手术绝育或绝经后的性伴侣。 注意：如果这是受试者公认的首选避孕方法，则可以禁欲。
13. 在扩展阶段，所有受试者必须提供足够的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织样本，如果临床可行，最好在最后一次治疗进展后收集和/或在筛选时收集。 如果最近的活组织检查不可用，则应从以前未受照射的部位提供存档的 FFPE 样本。 如果没有可用的肿瘤组织，如果临床可行，则需要进行新的活检。

排除标准

1. 在过去 5 年内治疗过的其他恶性肿瘤，原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌除外。
2. 在研究期间预期的其他形式的抗肿瘤治疗。
3. 先前对另一种全人单克隆抗体的严重超敏反应或对免疫肿瘤药物的严重反应，例如需要用类固醇治疗的结肠炎或肺炎。
4. 间质性肺病史。

5. 原发性或继发性免疫缺陷，包括免疫抑制性疾病、自身免疫性疾病（包括自身免疫性内分泌病）或使用免疫抑制药物。

   注意：患有 1 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件。 允许患有 2 型糖尿病的受试者。

6. 具有已知人类免疫缺陷病毒 1 和 2、人类 T 淋巴细胞病毒 1 病史的受试者。

   患有 HCC 的第 2 期受试者：允许接受有效抗病毒治疗的活动性乙型肝炎感染受试者。 允许患有活动性丙型肝炎感染的受试者（不需要抗病毒治疗）。

7. 在首次给予研究药物之前，在以下时间间隔内给予抗癌药物或研究药物：化疗、靶向小分子治疗或放疗≤14 天。 受试者也必须没有因治疗而患上放射性肺炎，并且如果他们正在服用慢性皮质类固醇治疗放射性肺炎，则不能参加该研究。 经医学监测批准，允许对非中枢神经系统 (CNS) 疾病进行姑息性放疗，为期 1 周。

   注意：双膦酸盐和狄诺塞麦是允许使用的药物。 b.既往免疫治疗≤14 天。 如果剂量递增队列中的受试者之前接受过检查点抑制剂、共刺激激动剂或免疫调节治疗，则排除在外，但下文所述除外。 一旦 SRC 确定剂量水平是安全的，如果受试者接受过其他非 CTLA-4 靶向免疫疗法，则他们将被允许加入剂量水平扩展队列。

   C。参加第 2 期的受试者必须患有癌症，并且在之前使用批准的或研究中的 PD-1/PD-L1 抑制剂作为最近的治疗（研究药物首次给药前 2-6 周）进行治疗后出现进展。 从之前的抗 PD-1/PD-L1 治疗开始至少需要 2 周（14 天）才能解决在治疗中观察到的任何较低级别（≤2）的不良事件。 如果研究者认为受试者对之前的抗 PD-1/PD-L1 治疗耐受良好，则可以更早开始研究药物治疗。

   d.既往皮质类固醇治疗≤7天，以下情况除外：

   • 允许使用吸入或局部皮质类固醇。
   • 允许对染料过敏的放射成像进行皮质类固醇术前给药。

   • 在咨询医疗监督员后，可以批准使用生理性皮质类固醇替代疗法。 e. ≤ 21 天之前用于抗癌治疗的单克隆抗体，狄诺塞麦除外。 这不适用于已接受 PD-1/PD-L1 抑制剂作为最近治疗（研究药物首次给药前 2-6 周；见上文）的 2 期受试者。

     F。 ≤ 7 天用于任何原因的基于免疫抑制的治疗，除了上面提到的先前皮质类固醇治疗（排除标准 d）。

     G。 ≤21 天或 5 个半衰期在所有其他研究药物或设备的研究治疗首次给药前。 对于半衰期较长（例如，>5 天）的研究药物，在第 5 个半衰期之前入组需要医疗监督员批准。

     H。 对于 2 期 HCC < 6 周的受试者，之前对肝脏进行了局部区域治疗，例如经导管化疗栓塞术 (TACE)、放疗、手术或放射栓塞术。

8. 尚未从先前治疗的毒性作用和/或开始治疗前先前手术干预的并发症中恢复到≤1级。

   注：≤2级神经病变、脱发者例外，可入组。

9. 不受控制的感染或其他严重的内科疾病。
10. 研究者认为具有临床意义的心电图异常病史或存在。
11. 研究者认为会妨碍使用 AGEN1884 的任何医疗条件，包括 AGEN1884 超敏反应。
12. 怀孕或哺乳的妇女。
13. 同时参与其他药物研究试验。

14. 有中枢神经系统肿瘤、转移和/或癌性脑膜炎在筛选期间获得的基线脑成像中被识别或在同意之前被识别。

    注意：有脑转移病史并接受过治疗的受试者可以参加，前提是他们能证明脑转移瘤治疗后获得了稳定的幕上病灶。 这些成像扫描应间隔≥4 周）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须已恢复到基线或已解决。 对于接受类固醇作为脑转移治疗一部分的个体，类固醇必须在研究药物首次给药前停用 ≥ 7 天。

15. 对于患有 HCC 的第 2 阶段受试者，以下排除情况也适用：

    1. 过去 6 个月内的近期脑病发作。
    2. 最近（过去 6 个月内）胃食管静脉曲张出血。
    3. 通过影像学确定其肿瘤累及心脏的受试者。