AGEN1884, um anticorpo monoclonal humano anti-CTLA-4 em indivíduos com câncer avançado ou refratário e que progrediram com o inibidor PD-1/PD-L1 como sua terapia mais recente

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito.
2. ≥18 anos de idade.
3. Diagnóstico histológico ou citológico de câncer sólido ou linfoma considerado incurável e sem terapias com benefício estabelecido. A biópsia não é necessária para indivíduos com diagnóstico prévio conhecido e evidência clínica ou radiográfica de recorrência. Apenas para a Fase 2: Indivíduos que experimentaram progressão documentada da doença durante o tratamento com um inibidor PD-1/PD-L1 aprovado ou experimental como sua terapia mais recente (2-6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo). Esta coorte inclui indivíduos com diagnósticos histológicos de CHC (não incluindo histologia atípica, como colangiocarcinoma misto ou carcinoma hepatocelular fibrolamelar) que apresentaram progressão documentada da doença durante o tratamento com um inibidor PD-1/PD-L1 aprovado ou em investigação como sua terapia mais recente (2 -6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo).
4. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Indivíduos na Fase 2 com HCC devem ter uma pontuação de Child-Pugh de A ou B7 sem encefalopatia ou ascite.
6. Expectativa de vida ≥12 semanas.
7. Função cardíaca adequada (classe ≤II da New York Heart Association [NYHA]).

8. Função adequada do órgão, definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500×106/L, contagem absoluta de linfócitos ≥500/mm3, hemoglobina ≥8,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥100.000×106/mm3 sem fatores de crescimento sanguíneo ou sem transfusões dentro de 1 semana após a primeira dose.

   Para indivíduos na Fase 2 com CHC: Contagem de plaquetas ≥60×106/mm3 e CAN ≥1.000×106/L são aceitáveis ​​desde que o investigador principal avalie essas anormalidades como devidas a doença hepática.

9. Função hepática adequada, definida como AST e ALT ≤2,5× limite superior normal da instituição (LSN) e bilirrubina ≤1,5 ​​mg/dL × LSN.

   Para indivíduos na Fase 2 com HCC: AST e ALT ≤5 × LSN, bilirrubina ≤2 mg/dL × LSN e albumina ≥ 2,8 mg/dL.

10. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina medida em 24 horas (ou método padrão institucional local).

11. Coagulação adequada definida pela relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante); e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante). Indivíduos na Fase 2 com HCC podem ter um INR ≤2,3 x LSN.

    Nota: Indivíduos na Fase 2 com HCC e em tratamento anticoagulante teriam um valor atribuído de 1 ponto ao pontuar PT/INR, de modo que a pontuação geral de Child-Pugh não seja afetada adversamente.

12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino férteis devem concordar em usar contracepção adequada ou abster-se de atividade sexual desde o momento do consentimento até 90 dias após o término do medicamento do estudo. A contracepção adequada inclui preservativos com espuma anticoncepcional; contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis; adesivo anticoncepcional; dispositivo intrauterino; diafragma com gel espermicida; ou um parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente.
13. Na fase de expansão, todos os indivíduos devem fornecer uma amostra de tecido tumoral fixado em formalina embebida em parafina (FFPE) suficiente e adequada, preferencialmente coletada após a progressão na última terapia e/ou coletada na triagem, se clinicamente viável. Se uma biópsia recente não estiver disponível, uma amostra de arquivo FFPE deve ser fornecida de um local não previamente irradiado. Se nenhum tecido tumoral estiver disponível, uma nova biópsia será necessária, se clinicamente viável.

Critério de exclusão

1. Outras neoplasias tratadas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de pele não melanoma.
2. Outra(s) forma(s) de terapia antineoplásica prevista(s) durante o período do estudo.
3. Reação prévia de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal totalmente humano ou reação grave a agentes imuno-oncológicos, como colite ou pneumonite, requerendo tratamento com esteroides.
4. História de doença pulmonar intersticial.

5. Imunodeficiência primária ou secundária, incluindo doença imunossupressora, doença autoimune (incluindo endocrinopatias autoimunes) ou uso de medicamentos imunossupressores.

   Nota: Indivíduos com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 são permitidos.

6. Indivíduos com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana 1 e 2, vírus linfotrópico T humano 1.

   Indivíduos na Fase 2 com HCC: Indivíduos com infecção ativa por hepatite B que estão recebendo terapia antiviral eficaz são permitidos. Indivíduos com infecção ativa por hepatite C são permitidos (não é necessária terapia antiviral).

7. Administração de medicamentos anticancerígenos ou medicamentos experimentais nos seguintes intervalos antes da primeira administração do medicamento em estudo: a. ≤ 14 dias para quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia. Os indivíduos também não devem ter tido pneumonite por radiação como resultado do tratamento e não podem participar do estudo se estiverem tomando corticosteroides crônicos para pneumonite por radiação. Um washout de 1 semana é permitido para radiação paliativa para doenças do sistema nervoso não central (SNC), com aprovação do monitor médico.

   Nota: Bisfosfonatos e denosumabe são medicamentos permitidos. b. ≤14 dias para imunoterapia prévia. Indivíduos nas coortes de escalonamento de dose são excluídos se tiverem recebido anteriormente inibidores de checkpoint, agonistas co-estimuladores ou terapia de modulação imunológica, exceto conforme descrito abaixo. Uma vez que um nível de dose é determinado como seguro pelo SRC, os indivíduos poderão se inscrever em coortes de expansão de nível de dose se tiverem recebido outras imunoterapias não direcionadas a CTLA-4.

   c. Os indivíduos inscritos na Fase 2 devem ter câncer que progrediu após tratamento anterior com um inibidor PD-1/PD-L1 aprovado ou em investigação como sua terapia mais recente (2-6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo). O requisito mínimo de 2 semanas (14 dias) da terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior é permitir a resolução de quaisquer eventos adversos de grau inferior (≤2) observados com a terapia. Se o investigador achar que o sujeito tolerou bem a terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior, o tratamento com o agente do estudo pode começar mais cedo.

   d. ≤ 7 dias para tratamento prévio com corticosteroides, com as seguintes exceções:

   • O uso de um corticosteroide inalatório ou tópico é permitido.
   • A pré-medicação com corticosteróides para imagens radiográficas para alergias a corantes é permitida.

   • O uso de terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos pode ser aprovado após consulta com o monitor médico. e. ≤21 dias para anticorpo monoclonal anterior usado para terapia anticancerígena, com exceção de denosumabe. Isso não se aplica a indivíduos inscritos na Fase 2, que receberam um inibidor de PD-1/PD-L1 como sua terapia mais recente (2-6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; ver acima).

     f. ≤ 7 dias para tratamento baseado em imunossupressores por qualquer motivo, com as exceções mencionadas acima para tratamento anterior com corticosteroides (critério de exclusão d).

     g. ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo para todos os outros medicamentos ou dispositivos do estudo experimental. Para agentes experimentais com meias-vidas longas (por exemplo, >5 dias), a inscrição antes da quinta meia-vida requer aprovação do monitor médico.

     h. Para indivíduos na Fase 2 com HCC < 6 semanas para terapia locorregional prévia para o fígado, por exemplo, quimioembolização transcateter (TACE), radiação, cirurgia ou radioembolização.

8. Não recuperou para grau ≤1 de efeitos tóxicos de terapia anterior e/ou complicações de intervenção cirúrgica anterior antes de iniciar a terapia.

   Observação: Indivíduos com neuropatia e alopecia de grau ≤2 são uma exceção e podem se inscrever.

9. Infecção descontrolada ou outras doenças médicas graves.
10. História ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo.
11. Quaisquer condições médicas que, na opinião do investigador, impeçam o uso do AGEN1884, incluindo hipersensibilidade ao AGEN1884.
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Participação simultânea em outros testes de medicamentos em investigação.

14. Tem um tumor do SNC, metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificada na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem ou identificada antes do consentimento.

    Nota: Indivíduos com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com ≥4 semanas de intervalo). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter retornado à linha de base ou resolvido. Para indivíduos que receberam esteróides como parte do tratamento de metástases cerebrais, os esteróides devem ser descontinuados ≥ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

15. Para indivíduos na Fase 2 com HCC, as seguintes exclusões também se aplicam:

    1. Episódios recentes de encefalopatia nos últimos 6 meses.
    2. Sangramento recente (nos últimos 6 meses) de varizes gastroesofágicas.
    3. Sujeito cujos tumores têm envolvimento cardíaco, conforme determinado por imagem.